非ヒストンタンパク質のアセチル化修飾が引き金となって誘導される細胞生存制御機構

ヒトRAD52タンパク質は、DNA二重鎖切断(DSB)修復において、相同組換え(HR)修復に一重鎖DNAアニーリング修復に関わるが、RAD52が関わるHRとSSA修復の制御機構については不明であった。RAD52はp300/CBPによってアセチル化されるが、このアセチル化修復はHR修復には必要であるが、SSA修復には不必要であることを明らかにした。結晶構造解析から解明されているRAD52のDNA結合に必要なリジンやアルギニンのアミノ酸をアラニンに置換した変異遺伝子をゲノム編集によって導入した細胞を用いた実験により、HR修復とSSA修復の両方に必要な部位と、SSA修復にだけ必要な部位を明らかにした。これらの結果から、アセチルか修飾とDNA結合部位の両方が、RAD52によるHRとSSA修復の制御に関わると考えられた。一方、RAD52はSIRT3などによって脱アセチル化され、これはHR修復に必要である。この反応に量子トンネル効果が関わることを明らかにした。量子トンネル効果とは、電子などの小さな粒子（量子）が、古典力学的には乗り越えられない反応に必要な障壁を、まるで障壁に開いたトンネルを潜り抜けるように通過するという現象である。重水素（D）は水素（H）よりも量子トンネル効果の確率が低いため、水素が反応に関わる酵素化学反応ではHをDに置き換えると反応速度が低くなるという速度論的同位体効果が現れる。試験管内の反応において、反応溶液の水をH2OとD2Oで比較すると、D2OではH2Oよりも脱アセチル化の反応速度が約1/2に減少した。一方、細胞を用いた実験では、細胞培養液の水をH2OからD2Oにすると、HR修復がほぼ完全に阻害されるという強い同位体効果が現れた。HR修復は通常の細胞増殖にも必要であるが、D2Oに晒した細胞ではアポトーシスやネクローシスによる細胞死が誘導された。

ヒトRAD52タンパク質は、DNA二重鎖切断(DSB)修復において、相同組換え(HR)修復に一重鎖DNAアニーリング修復に関わるが、RAD52が関わるHRとSSA修復の制御機構については不明であった。RAD52はp300/CBPによってアセチル化されるが、このアセチル化修復はHR修復には必要であるが、SSA修復には不必要であることを明らかにした。結晶構造解析から解明されているRAD52のDNA結合に必要なリジンやアルギニンのアミノ酸をアラニンに置換した変異遺伝子をゲノム編集によって導入した細胞を用いた実験により、HR修復とSSA修復の両方に必要な部位と、SSA修復にだけ必要な部位を明らかにした。これらの結果から、アセチルか修飾とDNA結合部位の両方が、RAD52によるHRとSSA修復の制御に関わると考えられた。一方、RAD52はSIRT3などによって脱アセチル化され、これはHR修復に必要である。この反応に量子トンネル効果が関わることを明らかにした。量子トンネル効果とは、電子などの小さな粒子（量子）が、古典力学的には乗り越えられない反応に必要な障壁を、まるで障壁に開いたトンネルを潜り抜けるように通過するという現象である。重水素（D）は水素（H）よりも量子トンネル効果の確率が低いため、水素が反応に関わる酵素化学反応ではHをDに置き換えると反応速度が低くなるという速度論的同位体効果が現れる。試験管内の反応において、反応溶液の水をH2OとD2Oで比較すると、D2OではH2Oよりも脱アセチル化の反応速度が約1/2に減少した。一方、細胞を用いた実験では、細胞培養液の水をH2OからD2Oにすると、HR修復がほぼ完全に阻害されるという強い同位体効果が現れた。HR修復は通常の細胞増殖にも必要であるが、D2Oに晒した細胞ではアポトーシスやネクローシスによる細胞死が誘導された。