グリア細胞を標的としたアルツハイマー病の新規治療候補分子探索とその機能解析

寻找针对神经胶质细胞的阿尔茨海默病新治疗候选分子及其功能分析

• 批准号: 20K16488
• 负责人: 祖父江 顕
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K16488/
• 关键词: アルツハイマー病; ミクログリア; 神経炎症; グリア細胞; ADモデルマウス

認知症の主要な原因疾患であるアルツハイマー病(Alzheimer’s disease; AD)の中核となる病理は、アミロイドβ(Aβ)・タウ蛋白の異常蓄積であり、これらは神経変性につながる主要因子である。本疾患における現行の治療薬はこれらの因子の制御ではなく対症療法の域に留まっている。従って、本疾患の病因と病態関連シグナルを明らかにし、病態に即した革新的治療法を開拓するための基盤整備が必要である。AD脳の老人斑に集簇するグリア細胞の一種であるミクログリアは、Aβクリアランスや神経炎症に寄与し、ADの病態に関与することが注目されている。このような背景から、本研究ではi)軽度AD病理脳、各種ADマウスのグリア細胞における共通遺伝子発現プロファイルの作成と解析およびii)軽度AD病理脳およびADマウスのグリア細胞にて共通して変動した因子であるカンナビノイド受容体II型（CB2）を介した炎症反応調節機構とAβクリアランスへの影響について解析を行う。今年度は下記について実施した。i)においてはヒト軽度AD病理脳、APP knock-in（App-KI；アミロイド病理を呈する）、rTg4510（タウ病理および神経細胞死を呈する）マウスのミクログリアにおいて遺伝子発現比較解析からHBEGFが同定し、HBEGFタンパクを活性型培養アストロサイトへ添加した際に抗炎症作用を示した。ii)においてはApp-KIマウスに対してCB2の作動薬であるJWH133を連続飲水投与を行い、バーンズ迷路試験を実施した際に空間記憶の改善を確認した。さらに、組織学的解析ではJWH133を投与したApp-KIマウス脳において、神経変性突起の有意な減少を確認した。

Cognitive disorder の な main cause disease で あ る ア ル ツ ハ イ マ ー diseases (Alzheimer's diseases, AD) の in nuclear と な る pathological は, ア ミ ロ イ ド beta (A beta) · タ ウ の abnormal protein accumulation で あ り, こ れ ら は 経 god - sex に つ な が る main factors で あ る. The current <s:1> treatment drugs for this disease における れら れら <s:1> factor <e:1> control で なく なく symptomatic therapy <e:1> domain に reserve まって る る る. の 従 っ て, the disease causes と pathological masato even シ グ ナ ル を Ming ら か に し, pathological に namely し た を develop innovative therapy す る た め の base plate of servicing が necessary で あ る. AD 脳 の senile plaque に cluster す る グ リ ア cell の A で あ る ミ ク ロ グ リ ア は, A beta ク リ ア ラ ン ス や 経 inflammation に god send with し, AD の pathological に masato and す る こ と が attention さ れ て い る. こ の よ う な background か ら, this study で は I) AD pathology 脳 軽 degrees, a variety of AD マ ウ ス の グ リ ア cells に お け る common heritage 伝 son 発 now プ ロ フ ァ イ ル の made と parsing お よ び ii) 軽 degree of AD pathology 脳 お よ び AD マ ウ ス の グ リ ア cells に て common し て - move し た factor で あ る カ ン ナ ビ ノ イ ド let body type 2 (CB2 ) を interface し た anti inflammation 応 regulator と A beta ク リ ア ラ ン ス へ の influence に つ い て parsing う を line. For this year, に, に, て, て actually implemented た. i)にお にお て ヒト軽 ヒト軽 degree AD pathology 脳, APP knock in (app-ki; Pathological を ア ミ ロ イ ド show す る), rTg4510 (タ ウ pathological お よ び を 経 cell death is god す る) マ ウ ス の ミ ク ロ グ リ ア に お い て heritage 伝 発 now comparing analytic か ら HBEGF が with し, HBEGF タ ン パ ク を activity type training ア ス ト ロ サ イ ト へ add し た interstate に を anti-inflammatory role し た. Ii) に お い て は App - KI マ ウ ス に し seaborne て CB2 の actuation 薬 で あ る JWH133 を even 続 water cast with を い バ ー ン ズ lost test を be applied し た interstate に の improve spatial memory を confirm し た. さ ら に, histological analysis で は JWH133 を cast with し た App - KI マ ウ ス 脳 に お い て, god 経 - sex protuberant の intentionally な reducing を confirmation し た.

项目成果

Effect of Dimethyl Fumarate on the neuroinflammation in App Knock-in mouse

富马酸二甲酯对App Knock-in小鼠神经炎症的影响

• 发表时间: 2020
• 作者: Wang Ting;Akira Sobue;Okiru Komine;Takashi Saito;Takaomi Saido;Koji Yamanaka
• 通讯作者: Koji Yamanaka

テストステロンはグリア発現アンドロゲン受容体刺激によりアルツハイマー病マウスにおける神経炎症を制御する

睾酮通过神经胶质表达的雄激素受体刺激控制阿尔茨海默病小鼠的神经炎症

• 发表时间: 2022
• 作者: 前川華澄;祖父江顕;小峯起;斉藤貴志;西道隆臣;山中宏二
• 通讯作者: 山中宏二

アルツハイマー病モデルマウスにおける脳内IFITM3の発現変化

阿尔茨海默病模型小鼠大脑中IFITM3表达的变化

• 发表时间: 2022
• 作者: LIU YUE;溝口博之;祖父江顕;山中宏二;山田清文
• 通讯作者: 山田清文

Toll様受容体7を介した全身性エリテマトーデスモデルマウスにおけるグリア細胞特異的な炎症機序について

Toll样受体7介导的系统性红斑狼疮模型小鼠胶质细胞特异性炎症机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 下川梨津子;祖父江顕;小峯起;伊藤綾香; 菅波孝祥;山中宏二
• 通讯作者: 山中宏二

カンナビノイド受容体2型によるグリア細胞の活性調節を介した新規AD治療法の開発

通过 2 型大麻素受体调节神经胶质细胞活性开发新型 AD 治疗方法

• 发表时间: 2022
• 作者: 祖父江顕;小峯起;遠藤史人;村山繁雄;斎藤 貴志;西道隆臣;山中宏二
• 通讯作者: 山中宏二