膵臓がんにおける腫瘍抗原発現制御機序に関するPD-L1の関与

PD-L1参与胰腺癌肿瘤抗原表达的调控机制

• 批准号: 20K16973
• 负责人: カン シン
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Jikei University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K16973/
• 关键词: PD-L1; 腫瘍抗原; 免疫逃避機構; 膵臓がん; 転写因子; 免疫逃避

膵臓がんはProgrammed cell death Ligand 1(PD-L1)を発現しているのにも関わらず(Cancer Invest 2019)、免疫チェックポイント阻害薬の治療効果は乏しく(N Engl J Med 2012, Ann Oncol 2014)、その原因を解明することが急務である。我々は、多くのヒト膵臓がん細胞株とヒト膵臓がん腹水由来のがん細胞株に、Programmed cell death Ligand 1(PD-L1)の発現と腫瘍抗原Xの発現に逆相関がみられることを見いだした。我々はPD-L1が腫瘍抗原の発現を制御するメカニズムを解明するため、以下の仮説を立てた。PD-L1発現膵臓がん細胞が腫瘍抗原Xの発現誘導因子を抑制し、腫瘍抗原Xの発現が低下する。その結果、抗腫瘍免疫細胞は腫瘍抗原を認識できず、免疫逃避状態に陥る。本研究はこの仮説を立証することを目的としている。2022年度は、以下の二点を明らかにした。(1)膵臓がん細胞株(腫瘍抗原高発現、PD-L1低発現)にPD-L1を過剰発現させた安定株において、腫瘍抗原Xの遺伝子およびタンパク質の発現が親株と比べ低下することを確認した。(2) PD-L1野生型株、IFN-g処理によってPD-L1を高発現させた株とPD-L1欠損株から精製したmRNAを用い、RNA-seqによる網羅的な遺伝子発現比較解析を行った。その結果、3種類の細胞の中でPD-L1欠損株で発現が高く認められる遺伝子を24個、発現が低く認められる遺伝子を399個得ることができた。

Programmed cell death Ligand 1(PD-L1) has been identified (Cancer Invest 2019), and the treatment effect of immunosuppressive agents is insufficient (N Engl J Med 2012, Ann Oncol 2014). The expression of Programmed cell death Ligand 1(PD-L1) and the expression of tumor antigen X are inversely related to each other. The following is a summary of the results of the study on PD-L1 tumor antigen production. PD-L1 expression of tumor antigen X was inhibited by the expression of tumor antigen X. Results, anti-tumor immune cells to tumor antigen recognition, immune escape state, and so on. This study is aimed at proving the validity of this theory. In 2022, the following two points will be announced. (1)The expression of PD-L1 was confirmed in stable cell lines (high expression of tumor antigen, low expression of PD-L1), and in stable cell lines (low expression of tumor antigen X), and in stable cell lines (low expression of PD-L1). (2)PD-L1 wild-type strain, IFN-g treatment, PD-L1 high-expression strain, PD-L1 deficient strain, purified mRNA, RNA-seq treatment, etc. The results showed that among the 3 kinds of cells, PD-L1 deficient plants showed 24 high recognition and 399 low recognition.