生物情報学、発生医学の活用による原因不明小児肝臓難病の病態発症分子基盤の解明

小児肝内胆汁うっ滞症は、小児期発症の肝内胆汁うっ滞症の総称で、多数の遺伝性稀少肝疾患を包含する。臨床診断後、遺伝学的検査を実施し、既知原因遺伝子に病因変異が確認された場合に、確定診断に至る。しかしながら、未同定原因遺伝子が多数存在するため、確定診断率は30%に満たない。また病態分子基盤が不明で治療法が未確立のため、患者は致死性の経過をたどる。本研究では、生物情報学、発生医学を活用し、小児肝内胆汁うっ滞症の新規原因遺伝子の同定、及び当該遺伝子の破綻が病態発症を来す分子基盤の解明を目的とする。これまでに原因不明小児肝内胆汁うっ滞症患者の肝組織をトランスクリプトーム解析、肝パラフィン切片を病理学的解析に供し、肝組織が有する生物学的情報を数値情報に変換した。さらに本数値情報を用いた数理解析を行い、当該患者集団を複数の亜集団に層別化することに成功した。前年度に引き続き当該患者群を対象とした全エクソン解析を実施し、各亜集団ごとに原因遺伝子探索を実施した。見出した原因遺伝子候補に関しては、肝内胆汁うっ滞発症との関係性について検証している。既に６遺伝子の検討を完了したが、現時点では胆汁酸の肝胆管系輸送に影響を及ぼし得る遺伝子の同定には至っていない。今年度新たに実施した全エクソン解析を通じて取得した原因遺伝子候補を対象に上記検証試験を継続する。

小児肝内胆汁うっ滞症は、小児期発症の肝内胆汁うっ滞症の総称で、多数の遺伝性稀少肝疾患を包含する。臨床診断後、遺伝学的検査を実施し、既知原因遺伝子に病因変異が確認された場合に、確定診断に至る。しかしながら、未同定原因遺伝子が多数存在するため、確定診断率は30%に満たない。また病態分子基盤が不明で治療法が未確立のため、患者は致死性の経過をたどる。本研究では、生物情報学、発生医学を活用し、小児肝内胆汁うっ滞症の新規原因遺伝子の同定、及び当該遺伝子の破綻が病態発症を来す分子基盤の解明を目的とする。これまでに原因不明小児肝内胆汁うっ滞症患者の肝組織をトランスクリプトーム解析、肝パラフィン切片を病理学的解析に供し、肝組織が有する生物学的情報を数値情報に変換した。さらに本数値情報を用いた数理解析を行い、当該患者集団を複数の亜集団に層別化することに成功した。前年度に引き続き当該患者群を対象とした全エクソン解析を実施し、各亜集団ごとに原因遺伝子探索を実施した。見出した原因遺伝子候補に関しては、肝内胆汁うっ滞発症との関係性について検証している。既に６遺伝子の検討を完了したが、現時点では胆汁酸の肝胆管系輸送に影響を及ぼし得る遺伝子の同定には至っていない。今年度新たに実施した全エクソン解析を通じて取得した原因遺伝子候補を対象に上記検証試験を継続する。