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PFIC2治療薬の探索及び治療薬の作用機構と関連した他疾患への応用性に関する検討

寻找PFIC2的治疗药物并考虑治疗药物的作用机制及其对其他疾病的适用性

基本信息

批准号：
06J11093
负责人：
林久允
金额：
$ 0.64万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

[研究目的]PFIC2は既存の胆汁うっ滞治療薬が効かず、またその病態発症機構が不明であったため、BSEPを直接ターゲットとする治療法がなく、金銭的にも肉体的にも患者に負担の多い生体肝移植しか有効な治療法がないのが現状であった。しかし、私のこれまでの研究からE297G、D482GのBSEP遺伝子変異を持つPFIC2患者では、BSEPの基質輸送能自体は正常であるが、BSEPの翻訳後の細胞膜への移行過程に異常をきたすために病態が発症することが明らかとなった(Hayashi H. Hepatology 200541(4):916-24.)。E297G、D482G変異型BSEPは、正常な基質輸送能を保持していることから、これら変異体の細胞膜への移行を促進させることは、初めてBSEPを直接ターゲットとした有効かつ簡便な治療法の確立につながり、PFIC2において生体肝移植に変わる治療法になると考えられる。[研究実績]1.PFIC2治療薬候補化合物のスクリーニング:BSEP発現MDCKII細胞を構築し、胆汁酸の経細胞輸送を評価可能な系を確立した。この評価系を用い、小胞体の糖鎖修飾酵素の阻害剤、分子シャペロンの誘導剤などのPFIC2治療薬候補化合物のスクリーニングを行った結果、欧米で尿サイクル異常症の治療薬として臨床投与が認可されている4-phenylbutyrate(4PBA)は、BSEPによる胆汁酸輸送を顕著に増加させたことから、PFIC2患者及び、他の肝内胆汁うっ滞患者に対して有用である可能性が明らかとなった。2.候補化合物のin vivoにおける効果の確認:臨床適用量の4PBAを投与したSprague-Dawleyラットを用い、放射標識胆汁酸の胆汁排泄クリアランスの算出、胆管側膜分画のウエスタンブロッティングを行った結果、4PBAはin vivoにおいてもBSEPの輸送機能及び、発現量を上昇させることが明らかとなった。このことから、4PBAはPFIC2患者及び、他の肝内胆汁うっ滞患者に対して極めて有効な可能性が高いと考えられる。3.候補化合物の作用段階の同定:Cell surfaceビオチニレーション法の、4PBAは細胞膜上のBSEP発現量を増加させ、BSEPによる細胞膜を介した輸送を増加させることが明らかとなった。

[objective] the existing biliary disease in PFIC2, the disease in unknown, the direct in BSEP, the patient in the body, the patient in the living donor liver transplantation, the patient in the living donor liver transplantation, the patient in the liver transplantation, the patient, the patient. In the study of E297G, D482G and BSEP, the patients with PFIC2, BSEP gene transfer and membrane migration after BSEP reversal were studied (Hayashi H. Hepatology 200541 (4): 916-24). E297G, D482G troponin BSEP, normal gene delivery can maintain the disease, promote the migration of the cell membrane, directly treat the disease in the early stage of BSEP, make sure that it is necessary to treat the disease, and use the PFIC2 to treat the donor liver transplantation. [study] 1.PFIC2 treatment of phenotypic compounds: BSEP showed that MDCKII cells were infected, bile acid cells were sent, and it was possible that they were confirmed. The results showed that the treatment of syndromes was caused by glucosidase in small cells, enzyme blockage in small cells, PFIC2 treatment in the treatment of syndromes, treatment of common symptoms in urine, treatment of common symptoms, treatment of common symptoms in patients with chronic diseases, 4-phenylbutyrate (4PBA), bile acid in small cells and bile acid in PFIC2 patients. He has an intrahepatic bile stagnation, a patient with a stagnation of bile, a patient with a stagnation of intrahepatic bile, a patient with stagnation of intrahepatic bile, a patient with stagnation of intrahepatic bile. two。 Compounds waiting to be identified: the amount of 4PBA in the bed, the dose of 4PBA, the amount of Sprague-Dawley, the amount of bile acid, the bile excretion, the biliary membrane, the results, the 4PBA, the in vivo, the BSEP, the transmitter, the receiver, the receiver, the receiver Patients with PFIC2, 4PBA and other patients with intrahepatic bile stagnation are very likely to have a high probability of infection. 3. The action segments of waiting compounds were determined as follows: Cell surface, 4PBA, BSEP on cell membrane, BSEP, cell membrane, membrane, cell membrane,