Analysis of immune suppressive mechanisms due to cancer mutation

本研究は、申請者が見出した、癌微小環境で抗腫瘍免疫に応答して癌細胞にゲノムレベルで新たな変異が誘導され抗腫瘍免疫抵抗性となること(cancer genome immunoediting) (Nature Comm.3017:8:14607)、および癌特異的細胞傷害性T細胞(CTL)が疲弊の後に免疫抑制能を獲得することの２つの発見に基づき、癌細胞と抗腫瘍免疫のクロストークの結果として誘導される癌細胞と免疫細胞の変化を解析し、その分子機構を明らかにすることを目的としている。本年度は、癌細胞と抗腫瘍免疫のクロストークが行われる場である癌微小環境に大きな影響を与えるとして近年注目されている腸内細菌やプロバイオティクスの研究を行い、細菌代謝物が免疫チェックポイント抑制剤の抗腫瘍効果を増強する機序を明らかにし報告した。乳酸菌OLL1073R-1の代謝物である多糖体EPS-R1の飲用がパイエル板内でCD8+T細胞にCCR6の発現を誘導し、この細胞が胸管を通して末梢循環に入り、ケモカインCCL20を産生する癌組織に浸潤する。このCD8+T細胞は癌組織内でIFN-γを産生することでinflamedな癌微小環境を作り、癌特異的なCTLの浸潤を誘導し、またその疲弊を防ぎ、さらには自身の一部も強力な癌特異的CTLとして作用することで、免疫チェックポイント抑制剤である抗CTLA-4抗体や抗PD-1抗体の抗腫瘍効果を増強することを明らかにした。加えて、このEPS-R1の活性部位が多くの乳酸菌が産生するEPS分子中に存在しうるグリセロール3リン酸である事を示し、さらに、これを認識するリンパ球に発現する受容体も示唆した。本報告は、腸内細菌やプロバイオティクスの代謝物が生体に作用する際の新たな機序を明らかにし、さらには、その作用分子構造と受容体までも示したエポックメイキングで革新的なものと考えている。

本研究は、申請者が見出した、癌微小環境で抗腫瘍免疫に応答して癌細胞にゲノムレベルで新たな変異が誘導され抗腫瘍免疫抵抗性となること(cancer genome immunoediting) (Nature Comm.3017:8:14607)、および癌特異的細胞傷害性T細胞(CTL)が疲弊の後に免疫抑制能を獲得することの２つの発見に基づき、癌細胞と抗腫瘍免疫のクロストークの結果として誘導される癌細胞と免疫細胞の変化を解析し、その分子機構を明らかにすることを目的としている。本年度は、癌細胞と抗腫瘍免疫のクロストークが行われる場である癌微小環境に大きな影響を与えるとして近年注目されている腸内細菌やプロバイオティクスの研究を行い、細菌代謝物が免疫チェックポイント抑制剤の抗腫瘍効果を増強する機序を明らかにし報告した。乳酸菌OLL1073R-1の代謝物である多糖体EPS-R1の飲用がパイエル板内でCD8+T細胞にCCR6の発現を誘導し、この細胞が胸管を通して末梢循環に入り、ケモカインCCL20を産生する癌組織に浸潤する。このCD8+T細胞は癌組織内でIFN-γを産生することでinflamedな癌微小環境を作り、癌特異的なCTLの浸潤を誘導し、またその疲弊を防ぎ、さらには自身の一部も強力な癌特異的CTLとして作用することで、免疫チェックポイント抑制剤である抗CTLA-4抗体や抗PD-1抗体の抗腫瘍効果を増強することを明らかにした。加えて、このEPS-R1の活性部位が多くの乳酸菌が産生するEPS分子中に存在しうるグリセロール3リン酸である事を示し、さらに、これを認識するリンパ球に発現する受容体も示唆した。本報告は、腸内細菌やプロバイオティクスの代謝物が生体に作用する際の新たな機序を明らかにし、さらには、その作用分子構造と受容体までも示したエポックメイキングで革新的なものと考えている。