NK,NKT細胞による腫瘍拒絶機構の解析

NK和NKT细胞肿瘤排斥机制分析

• 批准号: 13218120
• 负责人: 竹田 和由
• 金额: $ 2.69万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13218120/
• 关键词: NK細胞; NKT細胞; T細胞; TRAIL; MCA; p53; α-galactosylceramide; IFN-γ

NK細胞やNKT細胞は、発癌や転移に対する免疫監視機構に重要であると考えられているが、その活性化機構およびエフェクター機能分子に関しては未だ不明な点が多い。これらの細胞の標的細胞の傷害機構、および腫瘍特異的免疫機構を担うT細胞との相互作用を明らかにし、腫瘍に対する免疫監視機構の解明を行うべく研究を行った。その結果、腫瘍特異的にアポトーシスを誘導することが知られている、TNF-related apoptosis-inducing ligand(TRAIL)が、転移のみならず、メチルコラントレン(MCA)およびp53の変異による発癌に対してもサーベイランス効果を有しており、これがNK細胞およびIFN-γ依存的に発揮されていることを明らかにした。さらに、IFN-γにはMCAにより誘導された腫瘍のTRAIL感受性を上げる作用があることも示した。一方、T細胞による腫瘍特異的免疫の誘導を、NK細胞からのIFN-γ産生を誘導することにより促進できることも明らかにし、innate immunityによる腫瘍監視機構の強化が、acquired immunityによる腫瘍特異的な免疫機構を活性化し、腫瘍拒絶能を増強することも報告した。さらに、NKT細胞の特異的リガンドであるα-galactosylceramideの投与による抗腫瘍活性の誘導は、主にNK細胞の活性化を介して発揮されており、それはパーホリン依存的な細胞傷害活性ではなく、IFN-γを介した何らかの機序に寄ることを明らかにした。これらの結果により、NK細胞およびNKT細胞を中心としたinnate immunityによる腫瘍監視機構の一端が明らかにされ、この活性化がT細胞による腫瘍特異的な免疫反応を強化すること、さらにこれらの細胞の相互作用による腫瘍の拒絶にIFN-γが重要であることが明らかにされた。

NK cells and NKT cells play an important role in immune surveillance, cancer development and migration. The study of the mechanism of injury of target cells and tumor-specific immune mechanisms for T cell interaction The results, tumor-specific apoptosis induction, TNF-related apoptosis-inducing ligand(TRAIL), migration, apoptosis (MCA), and p53-dependent differentiation of cancer development have been identified. IFN-γ induces tumor and TRAIL sensitivity. Induction of tumor-specific immunity by T cells, induction of IFN-γ production by NK cells, enhancement of tumor-specific immune system activation, and enhancement of tumor-specific immune system rejection are reported. In addition, the induction of anti-tumor activity by α-galactosylceramide in NKT cells is mediated by the activation of NK cells, and the development of anti-tumor cell-dependent injury activity is mediated by IFN-γ. As a result, NK cells and NKT cells are at the center of innate immunity, and one end of the tumor surveillance mechanism is at the center of immune response, and the activation of T cells is at the center of immune response.

项目成果

Cretney, E., Takeda, K., Yagita, H., 他全6名: "Increased susceptibility to tumor initiation and metastasis in TNF-related apoptosis-inducing ligand-deficient mice"J. Immunol.. 168 3. 1356-1361 (2002)

Cretney, E.、Takeda, K.、Yagita, H. 和其他 6 人：“TNF 相关凋亡诱导配体缺陷小鼠对肿瘤发生和转移的敏感性增加”J. 168 3. 1356-1361 (2002)

Takeda, K., Smyth, M. J., Cretney, E., 他全7名: "Critical contribution for tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand in immune surveillance against tumor development"J. Exp. Med.. 195 2. 161-169 (2002)

Takeda, K.、Smyth, M. J.、Cretney, E. 和其他 7 人：“肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体在针对肿瘤发展的免疫监视中的关键贡献”J. Exp Med.. 195 2. 161 - 169（2002）

Hayakawa, Y., Takeda, K., Yagita, H., 他全6名: "Differential regulation of Th1 and Th2 functions of NKT cells by CD28 and CD40 costimulatory pathways"J. Immunol.. 166 10. 6012-6018 (2001)

Hayakawa, Y.、Takeda, K.、Yagita, H. 和其他 6 人：“CD28 和 CD40 共刺激途径对 NKT 细胞 Th1 和 Th2 功能的差异调节”J.Immunol.. 166 10. 6012-6018（2001） ）

Kelly, J. M., Darcy, P.K., Markby, J. L., 他全7名: "Induction of tumor-specific T cell memory by NK cell-mediated tumor rejection"Nature Immunol.. 3 1. 83-90 (2002)

Kelly, J. M.、Darcy, P.K.、Markby, J. L. 和其他 7 人：“NK 细胞介导的肿瘤排斥诱导肿瘤特异性 T 细胞记忆”《自然免疫学》3 1. 83-90 (2002)

Hayakawa, Y., Takeda, K., Yagita, H., 他全8名: "Critical contribution o IFN-γ and NK cells, but not perforin-mediated cytotoxicity, to anti-metastatic effect of α-galactosylceramide"Eur. J. Immunol.. 31 6. 1720-1727 (2001)

Hayakawa, Y.、Takeda, K.、Yagita, H. 和其他 8 人：“IFN-γ 和 NK 细胞（但不是穿孔素介导的细胞毒性）对 α-半乳糖神经酰胺的抗转移作用的关键贡献”Eur J。 . 免疫学.. 31 6. 1720-1727 (2001)