NKT細胞による免疫系制御システムの解析

NKT细胞免疫系统控制系统分析

• 批准号: 13037030
• 负责人: 竹田 和由
• 金额: $ 3.84万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13037030/
• 关键词: NKT細胞; NK細胞; TRAIL; IFN-γ; α-galactosylceramide; 血管新生; 自然免疫; 特異的免疫反応; CD28; CD154(CD40L); IL-12; Th1; Th2

NKT細胞の特異的リガンドであるα-galactosylceramide(α-GalCer)が抗腫瘍効果を有することは分かっているが、その作用機序は明らかでは無い。我々はα-GalCerにより誘導されるIFN-γによりNK細胞にTumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand(TRAIL)が発現し、これを介した腫瘍細胞の傷害が作用機序の一つであることを報告した。同時に、活性化されたNK細胞からもIFN-γが産生されることが重要であることを見いだし、今回腫瘍モデルを用いてNKT細胞とNK細胞による獲得免疫を制御するメカニズムの解析を行った。1.α-GalCerの抗腫瘍効果には、INF-γがNKT細胞活性化後にNK細胞により継続的に産生されることが重要なことを明らかにした。さらに抗腫瘍効果が腫瘍細胞の直接の傷害以上に、IFN-γを介した血管新生の抑制により主に発揮されていることを示した。これにより、NKT細胞やNK細胞から産生されるIFN-γは細胞傷害活性の増強、TRAILの発現誘導、腫瘍のTRAIL感受性増強以外にも、血管新生の抑制などにより多機能的に抗腫瘍反応を誘導することが示された。2.NK細胞から産生されるIFN-γの重要性を探るべく、MHCを欠損した腫瘍細胞にCD70またはCD86を遺伝子導入して、NK細胞にのみ特異的にIFN-γ産生を誘導する実験系を作成した。この系を用い、NK細胞から産生されたIFN-γが非特異的な腫瘍拒絶のみならず、その後のT細胞依存的な特異的免疫反応による腫瘍拒絶をも誘導しうることを見いだした。以上により、自然免疫系に属するNK細胞やNKT細胞がIFN-γを介して、その後の特異的な免疫反応の調整を行っていることを明らかにできたと考えられ、治療への応用が今後の課題となる。

NKT cell-specific activation of α-galactosylceramide(α-GalCer) has been shown to inhibit tumor-induced apoptosis. We report the discovery of Tumor necrosis factor-related aposis-inducing ligand(TRAIL) in NK cells induced by α-GalCer. At the same time, the activation of NK cells and IFN-γ production is important, and now it is necessary to use NKT cells and NK cells to acquire immunity. 1. It is clear that the anti-tumor effect of α-GalCer is important for the production of INF-γ in NK cells after NKT cell activation. In addition, IFN-γ can inhibit angiogenesis directly by inhibiting tumor cells. These results indicate that IFN-γ produced by NKT cells and NK cells enhances cellular injury activity, induces TRAIL production, enhances tumor TRAIL sensitivity, inhibits angiogenesis, and induces multifunctional anti-tumor response. 2. To explore the importance of IFN-γ production in NK cells, establish a system for inducing IFN-γ production in MHC deficient tumor cells by CD70 and CD86 gene transfer. This is the first time that IFN-γ is produced by NK cells, and it is not specific for tumor rejection, and it is also the second time that IFN-γ is induced by T cell-dependent tumor rejection. The natural immune system is composed of NK cells and NKT cells, which are mediated by IFN-γ, and the specific immune response is regulated in the future.

项目成果

Takeda, K., Smyth, M. J., Cretney, E., 他全7名: "Critical contribution for tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand in immune surveillance against tumor development"J. Exp. Med.. 195 2. 161-169 (2002)

Takeda, K.、Smyth, M. J.、Cretney, E. 和其他 7 人：“肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体在针对肿瘤发展的免疫监视中的关键贡献”J. Exp Med.. 195 2. 161 - 169（2002）

Hayakawa, Y., Takeda, K., Yagita, H., 他全6名: "Differential regulation of Th1 and Th2 functions of NKT cells by CD28 and CD40 costimulatory pathways"J. Immunol.. 166 10. 6012-6018 (2001)

Hayakawa, Y.、Takeda, K.、Yagita, H. 和其他 6 人：“CD28 和 CD40 共刺激途径对 NKT 细胞 Th1 和 Th2 功能的差异调节”J.Immunol.. 166 10. 6012-6018（2001） ）

Kelly, J. M., Darcy, P.K., Markby, J. L., 他全7名: "Induction of tumor-specific T cell memory by NK cell-mediated tumor rejection"Nature Immunol.. 3 1. 83-90 (2002)

Kelly, J. M.、Darcy, P.K.、Markby, J. L. 和其他 7 人：“NK 细胞介导的肿瘤排斥诱导肿瘤特异性 T 细胞记忆”《自然免疫学》3 1. 83-90 (2002)

Hayakawa, Y.: "IFN-γ-mediated inhibition of tumor angiogenesis by natural killer-T cell ligand, α-galactosylceramide"Blood. 100・5. 1728-1733 (2002)

Hayakawa, Y.：“自然杀伤 T 细胞配体 α-半乳糖神经酰胺对干扰素-γ 介导的肿瘤血管生成的抑制”血液 100・5 (2002)。

奥村康: "食品とからだ 免疫・アレルギーのしくみ"朝倉書店. 200 (2003)

奥村靖：“食物与身体：免疫和过敏的机制”朝仓书店 200 (2003)。