免疫による癌拒絶局所での分子機構の解析

免疫介导的癌症排斥的局部分子机制分析

• 批准号: 20060022
• 负责人: 竹田 和由
• 金额: $ 6.4万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20060022/
• 关键词: アポトーシス; Tim-3; CD8α^+樹状細胞; トレランス; TRAIL; DR5; 原発性硬化性胆管炎(PSC); histone deacetylase inhibitor; ErbB-2(HER2)

癌抗原特異的な細胞傷害性T細胞(CTL)誘導後の癌塊局所での生体反応が癌の拒絶に重要であると示唆されている。しかし、これまで樹立された癌を効率的に拒絶するモデルが無く、拒絶されていく癌塊局所での生体反応の解析は困難であった。申請者が開発した高率で癌を拒絶できる癌細胞死(アポトーシス)の誘導と免疫活性化を同時に行う抗体カクテル療法(trimAb:抗DR5抗体、抗CD40抗体、抗CD137抗体の併用)を用いて、癌抗原特異的な免疫反応の結果として拒絶される癌組織内で起きる生体反応と真のエフェクターメカニズムの解明を目的として研究を進めてきた。しかし一方で、アポトーシスに至った細胞の貪食は免疫抑制(トレランス)の誘導に至るとの多くの報告があるため、抗腫瘍抗体等の治療による癌細胞死の過剰な誘導は、逆に抗腫瘍免疫反応を抑制し、免疫反応による癌拒絶を阻害する可能性がある。そこで本年度は、アポトーシス細胞の貪食による免疫抑制(トレランス)誘導のメカニズムの解析を行った。その結果、CD8α^+樹状細胞によるTim-3を介したアポトーシス細胞の貪食により免疫抑制が誘導されることが示され、抗Tim-3抗体によるTim-3を介した貪食の抑制が、癌細胞に細胞死を誘導した後の抗腫瘍免疫反応を増強する可能性があることが示された。また、免疫抑制分子を標的にした治療を併用した場合、所属リンパ節での免疫反応の増強よりも、癌局所へのCTLの浸潤の増加が腫瘍拒絶効率を高めることも示唆された。

Cancer antigen-specific cytotoxic T cells (CTL) are important for tumor rejection in vivo after induction. It is difficult to analyze the biological reaction caused by the cancer block. The applicant has developed a high rate of cancer rejection, induction of cancer cell death and immunoactivation, and simultaneously applied antibody therapy (trimAb: combination of anti-DR5 antibody, anti-CD40 antibody, and anti-CD137 antibody). The results of cancer antigen-specific immune response have been reported. There are many reports on the induction of bulimia and immunosuppression in cancer cells, such as anti-tumor antibodies, etc., and the possibility of cancer cell death induced by anti-tumor immune response inhibition and immune response inhibition. This year, the analysis of immune suppression induced by bulimia in cells was carried out. The results showed that anti-Tim-3 antibodies could induce bulimia in CD8 α + dendritic cells and enhance anti-tumor immune responses after induction of cell death. The immune response to immunosuppressive molecules is enhanced when they are used in combination, and the tumor rejection rate is increased when CTLs are infiltrated by cancer cells.

项目成果

IFN-y-dependent recruitment of mature CD27^<high> NK cells to lymph nodes nrimed by dendritic cells

成熟 CD27^<high> NK 细胞依赖 IFN-y 募集至由树突状细胞包围的淋巴结

• 发表时间: 2008
• 期刊: J. Immunol. 181
• 作者: Watt;S. V.
• 通讯作者: S. V.

Interleukin 21 enhances antibody-mediated tumor rejection

• DOI: 10.1158/0008-5472.can-07-6019
• 发表时间: 2008-04-15
• 期刊: CANCER RESEARCH
• 影响因子: 11.2
• 作者: Smyth, Mark J.;Teng, Michele W. L.;Kershaw, Michael H.
• 通讯作者: Kershaw, Michael H.

Co-inhibitory roles for glucocorticoid-induced TNF receptor in CD1d-dependent natural killer T cells

• DOI: 10.1002/eji.200838167
• 发表时间: 2008-08-01
• 期刊: EUROPEAN JOURNAL OF IMMUNOLOGY
• 影响因子: 5.4
• 作者: Chen, Shuming;Ndhlovu, Lishomwa C.;Ishii, Naoto
• 通讯作者: Ishii, Naoto

Antibodies targeted to TRAIL receptor-2 and ErbB-2 synergize in vivo and induce an antitumor immune response

• DOI: 10.1073/pnas.0806849105
• 发表时间: 2008-10-21
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Stagg, John;Sharkey, Janelle;Smyth, Mark J.
• 通讯作者: Smyth, Mark J.

Tim-3 mediates phagocytosis of apoptotic cells and cross-presentation

• DOI: 10.1182/blood-2008-10-185884
• 发表时间: 2009-04-16
• 期刊: BLOOD
• 影响因子: 20.3
• 作者: Nakayama, Masafumi;Akiba, Hisaya;Okumura, Ko
• 通讯作者: Okumura, Ko