Clarification of the mechanism of multistep leukemogenesis of acute megakaryoblastic leukemia associated with Down syndrome and development of the molecular targeted therapy

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ダウン症新生児の約10%にTAMと呼ばれる前白血病が発症し、その約20%は急性巨核芽球性白血病 (DS-AMKL)に進展する。我々は、DS-AMKLの新規原因遺伝子を10種類以上見出した。本研究では、新規遺伝子変異の機能解析とその結果に基づく治療法の開発を異なる３つのシステム（DS-AMKL細胞株、遺伝子改変マウス、ゼノグラフトモデル）を用いて行い、白血病の多段階発症の分子機構を解明し、治療法の開発のために様々な遺伝子変異によって共通に障害される経路を明らかにする。令和４年度は以下の解析を行った。1. X遺伝子の機能解析：ヘテロX-PTDノックイン (RKI) マウスは、白血病を高率に発症した。この結果は、X-PTDが強力な白血病誘発活性を持つことを示唆しているが、発症した白血病のサブタイプは急性リンパ性白血病であり、DS-AMKLの完全なモデルにはなっていなかった。TAMはGATA1変異のためにN末端を欠いたGATA1のアイソフォーム (GATA1s) のみを発現する。DS-AMKLの完全なモデルを作成するため、Gata1のIEエクソンを出生後に選択的に欠損させてGata1sのみを発現するマウス（Gata1sマウス）との交配実験を行った。しかし、AMKL発症はみられなかった。2. I遺伝子の機能解析：I、Z、N遺伝子変異はMYC/E2F経路の活性化を誘導することが明らかになった。さらに、I遺伝子は野生型をDS-AMKL細胞株に発現させると赤血球分化と巨核球分化が誘導されることが明らかになった。3. MYC経路の下流にはサイクリンD・CDK4/6・RB1経路が存在することから、実際に臨床で使用可能なCDK4/6インヒビター (Palbociclib) のDS-AMKL細胞株に対する感受性試験を行った。その結果、４株中３株で高い感受性を示すことが明らかとなった。