ダウン症候群に伴う急性巨核球性白血病の転写因子による発症機構

唐氏综合症相关急性巨核细胞白血病转录因子的发病机制

• 批准号: 16022203
• 负责人: 伊藤 悦朗
• 金额: $ 2.69万
• 依托单位: Hirosaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16022203/
• 关键词: ダウン症候群; 急性巨核球性白血病; TMD; Bach1; GATA1; 転写因子

ヒトの悪性腫瘍は、多段階の遺伝子異常が蓄積して発症する。21番染色体の過剰が原因であるダウン症は、最も多い染色体異常症で、約10%の症例にTransient myeloproliferative disorder(TMD)という前白血病を発症し、その20〜30%は生後4年以内に急性巨核球性白血病(AMKL)を発症する。このため、ダウン症は白血病の多段階発症の仕組みを理解するために、たいへん良いモデルである。最近、我々は、GATA-1遺伝子の変異がダウン症のTMDとAMKLで高率に見られ、いずれの症例もN末端の転写活性化ドメインが欠落した変異GATA-1が発現していることを発見した(Blood 2003)。本研究では、ダウン症の白血病発症の仕組みを分子レベルでさらに明らかにすることを目的に転写因子GATA-1とBACH1の解析を進め、以下の点について明らかにした。1.GATA-1遺伝子の変異はTMDが発生する段階で出生前に生じることを一卵性双生児のTMDの症例の解析から明らかにした。2.GATA-1遺伝子の変異は、非ダウン症のAMKLでも頻度は低いが生じることを明らかにした。3.変異したGATA-1と協同して働く21番染色体上の遺伝子を同定するため、その候補遺伝子BACH1のトランスジェニックマウスを作製した。BACH1の過剰発現はin vivoでNF-E2転写因子の機能を抑制し、巨核球分化を障害することを明らかにした。

The abnormal accumulation of multi-stage and multi-stage genetic material in patients with chronic renal failure 21 Chromosome abnormalities are the most common cause of these disorders, with about 10% of cases developing Transient myeloproliferative disorder(TMD) and preleukemia, and 20 to 30% developing acute megakaryocytic leukemia (AMKL) within 4 years of life. This disease is a multi-stage disease of leukemia. Recently, GATA-1 gene mutation has been found in high rates of TMD and AMKL in patients with N-terminal gene mutation (Blood 2003). This study aims to analyze the molecular structure of leukemia in patients with leukemia and to further the analysis of GATA-1 and BACH-1. 1. Analysis of TMD syndrome in GATA-1 twins at different stages of prenatal development. 2. The frequency of GATA-1 gene mutation is low, and the frequency of AMKL mutation is low. 3. Different GATA-1 and GATA-1 genes are identified on chromosome 21, and BACH-1 genes are identified on chromosome 21. BACH1 gene expression in vivo inhibits the function of NF-E2 gene expression and inhibits megakaryocytic differentiation.

项目成果

Fetal origin of the GATA-1 mutation in identical twins with transient myeloproliferative disorder and acute megakaryoblastic leukemia accompanying Down's syndrome.

患有短暂性骨髓增殖性疾病和伴有唐氏综合症的急性巨核细胞白血病的同卵双胞胎中 GATA-1 突变的胎儿起源。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Blood 103・1
• 作者: Shimada A;Toki T;Ito E et al.
• 通讯作者: Ito E et al.

Transgenic expression of BACH1 transcription factor results in megakaryocytic impairment.

• DOI: 10.1182/blood-2004-07-2826
• 发表时间: 2005-04
• 期刊: Blood
• 影响因子: 20.3
• 作者: T. Toki;F. Katsuoka;Rika Kanezaki;Gang Xu;H. Kurotaki;Jiying Sun;T. Kamio;Seiji Watanabe;S. Tandai;K. Terui;S. Yagihashi;N. Komatsu;K. Igarashi;Masayuki Yamamoto;E. Ito

The GATA-1 mutation in an adult patient with acute megakaryoblastic leukemia not accompanying Down's syndrome

不伴有唐氏综合症的成人急性巨核细胞白血病患者的 GATA-1 突变

• 发表时间: 2004
• 期刊: Blood 103
• 作者: Harigae H;Toki T;Ito E et al.
• 通讯作者: Ito E et al.