ダウン症候群に伴う白血病発症の原因遺伝子の同定

鉴定导致唐氏综合症相关白血病发病的基因

• 批准号: 06F06253
• 负责人: 伊藤 悦朗
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Hirosaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06F06253/
• 关键词: ダウン症候群; 急性巨核球性白血病; TMD; GATA1; JAK3; KIT; BACH1

本年度は、ダウン症の白血病発症の仕組みを分子レベルで明らかにするために研究を進め、以下の点について明らかにした。1.GATA1変異による白血病発症の仕組みを明らかにするために、正常および変異GATA1とエストロゲン受容体とのキメラ分子をSCF依存性DS-AMKL細胞株に遺伝子導入し、タモキシフェンでGATA1活性誘導後の増殖能を解析した。正常および変異GATA1もともにKITの発現量と細胞増殖を抑制したが、標的遺伝子の制御能力に差が認められた。2.TMD細胞およびSCF依存性DS-AMKL細胞株を用いて、SCF/KITシグナル伝達系がダウン症の白血病発症に重要な役割を果たしていることを見出した。また、SCF/KITの下流のシグナルとして、DS-AMKLではRAS/MAPKとPI3K/AKTシグナルが重要であることを見出した。3.TMDからAMKLに進展する時に加わる遺伝子変異の検索のためにJAK3変異を解析した。その結果、3株のDS-AMKL細胞株中2株でJAK3遺伝子変異が認められた。DS-AMKLでも12例中1例のJAK3変異がみられ、TMDでも12例中1例にJAK3の変異が認められた。DS-AMKL細胞株MGSでは同一のアレルのSH2ドメインとpsuedokinaseドメインにミスセンス変異が存在し、TMDでは受容体結合ドメインにミスセンス変異が存在した。IL-3依存性細胞株Ba/F3にレトロウイルスベクターを用いて変異JAK3を発現させたところ、IL-3非依存性増殖やSTAT5の持続的リン酸化が認められ活性化変異であることが明らかとなった。さらにDS-AMKLでもTMDとほぼ同頻度でJAK3変異が見出されることから、JAK3変異はTMDからAMKLに進展する時に起る変化ではなく、白血病発症の初期に起ることが明らかになった。

今年，我们进行了研究，以阐明唐氏综合症白血病的机制，并揭示了以下几点。 1。为了阐明由GATA1突变引起的白血病的机制，将正常和突变GATA1和雌激素受体之间的嵌合分子转移到依赖于SCF的DS-AMKL细胞系中，并分析用他莫昔芬诱导GATA1诱导后的增殖能力。正常和突变的GATA1都抑制了试剂盒的表达水平和细胞增殖，但是观察到调节靶基因的能力差异。 2。使用TMD细胞和依赖SCF的DS-AMKL细胞系，我们发现SCF/KIT信号系统在唐氏综合征的白血病发展中起着重要作用。我们还发现，RAS/MAPK和PI3K/AKT信号在DS-AMKL中很重要，因为SCF/套件的下游信号。 3。分析JAK3突变以搜索从TMD到AMKL发展时发生的基因突变。结果，三个DS-AMKL细胞系中的两个显示出JAK3基因突变。 DS-AMKL在12例中的1例中也显示出JAK3突变，TMD在12例中也显示出JAK3突变。在DS-AMKL细胞系MG中，SH2中存在错义突变和同一等位基因的suedokinase域，在TMD中，受体结合域中存在错义突变。当使用逆转录病毒载体在IL-3依赖性细胞系BA/F3中表达突变体JAK3时，观察到IL-3独立的生长和STAT5的持续磷酸化，表明它是激活的突变。此外，在DS-AMKL中发现JAK3突变的频率与TMD大致相同，表明JAK3突变发生在白血病发作的早期，而不是从TMD到AMKL时发生。

项目成果

The Essential Role of Stem Cell Factor/KIT Signaling in the Proliferation and Survival of Blast Cells from Transient Leukemia in Neonates with Down Syndrome

干细胞因子/KIT 信号传导在唐氏综合症新生儿短暂性白血病母细胞增殖和存活中的重要作用

• 发表时间: 2008
• 作者: 下島圭子;田中恭子;山本俊至;Tsutomu TOKI
• 通讯作者: Tsutomu TOKI

Physical association of the patient-specific CATA1 mutants with RUNX1 in acute megakaryoblastic leukemia accompanying Down syndrome.

伴有唐氏综合症的急性巨核细胞白血病患者特异性 CATA1 突变体与 RUNX1 的物理关联。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Leukemia 20・6
• 作者: G.Xu;R.Kanezaki;T.Toki;S.Watanabe;Y.Takahashi;K.Terui;I.Kitabayashi;Ito E.
• 通讯作者: Ito E.

The key role of stem cell factor/KIT signaling in the proliferation of blast cells from Down syndrome-related leukemia

干细胞因子/KIT信号传导在唐氏综合症相关白血病母细胞增殖中的关键作用

• 发表时间: 2009
• 期刊: Leukemia 23
• 作者: Toki T;Ito E;et al.
• 通讯作者: et al.

Development of Acute Megakaryoblastic Leukemia From a Minor Clone in a Down Syndrome Patient With Clinically Overt Transient Myeloproliferative Disorder

患有临床明显短暂性骨髓增殖性疾病的唐氏综合症患者的微小克隆发展为急性巨核细胞白血病

• 发表时间: 2006
• 期刊: J Pediatr Hematol Oncol. 28
• 作者: Xu G;Kato K;Toki T;Takahashi Y;Terui K;Ito E
• 通讯作者: Ito E

Distinct clones are associated with the development of transient myeloproliferative disorder and acute megakaryocytic leukemia in a patient with Down Syndrom.

不同的克隆与唐氏综合症患者的短暂性骨髓增殖性疾病和急性巨核细胞白血病的发生有关。

• 发表时间: 2007
• 期刊: Int J Hematol 86
• 作者: Kanegane H;Watanabe S;Nomura K;Gang X;Ito E;Miyawaki T.
• 通讯作者: Miyawaki T.