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ダウン症候群に伴う白血病発症の原因遺伝子の同定

鉴定导致唐氏综合症相关白血病发病的基因

基本信息

批准号：
06F06253
负责人：
伊藤悦朗
金额：
$ 1.47万
依托单位：
Hirosaki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2008
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06F06253/
关键词：
ダウン症候群急性巨核球性白血病 TMD GATA1 JAK3 KIT BACH1

项目摘要

本年度は、ダウン症の白血病発症の仕組みを分子レベルで明らかにするために研究を進め、以下の点について明らかにした。1.GATA1変異による白血病発症の仕組みを明らかにするために、正常および変異GATA1とエストロゲン受容体とのキメラ分子をSCF依存性DS-AMKL細胞株に遺伝子導入し、タモキシフェンでGATA1活性誘導後の増殖能を解析した。正常および変異GATA1もともにKITの発現量と細胞増殖を抑制したが、標的遺伝子の制御能力に差が認められた。2.TMD細胞およびSCF依存性DS-AMKL細胞株を用いて、SCF/KITシグナル伝達系がダウン症の白血病発症に重要な役割を果たしていることを見出した。また、SCF/KITの下流のシグナルとして、DS-AMKLではRAS/MAPKとPI3K/AKTシグナルが重要であることを見出した。3.TMDからAMKLに進展する時に加わる遺伝子変異の検索のためにJAK3変異を解析した。その結果、3株のDS-AMKL細胞株中2株でJAK3遺伝子変異が認められた。DS-AMKLでも12例中1例のJAK3変異がみられ、TMDでも12例中1例にJAK3の変異が認められた。DS-AMKL細胞株MGSでは同一のアレルのSH2ドメインとpsuedokinaseドメインにミスセンス変異が存在し、TMDでは受容体結合ドメインにミスセンス変異が存在した。IL-3依存性細胞株Ba/F3にレトロウイルスベクターを用いて変異JAK3を発現させたところ、IL-3非依存性増殖やSTAT5の持続的リン酸化が認められ活性化変異であることが明らかとなった。さらにDS-AMKLでもTMDとほぼ同頻度でJAK3変異が見出されることから、JAK3変異はTMDからAMKLに進展する時に起る変化ではなく、白血病発症の初期に起ることが明らかになった。

This year, the development of leukemia in the United States and other countries has been further studied. The following points have been made 1. GATA1-dependent leukemia cell lines: expression of GATA1 receptor, expression of GATA1 Normal and different GATA1 and GATA2 gene expression and cell proliferation inhibition, target gene control ability differences 2. TMD cells and SCF dependent DS-AMKL cell lines were used in the study. SCF/KIT cell lines were found to be important for leukemia development. The downstream of SCF/KIT and DS-AMKL are important. 3. TMD: AMKL: Progress, Time, Difference, JAK3: Difference Resolution Two of the three DS-AMKL cell lines were identified by JAK3 gene. DS-AMKL was found in 1 of 12 cases with JAK3 and TMD in 1 of 12 cases with JAK3. DS-AMKL cell line MGS has the same cell line SH2 and psuedokinase-dependent cell lines, and TMD has the same cell line receptor-dependent cell lines. IL-3-dependent cell line Ba/F3 is characterized by the presence of JAK3, IL-3-independent proliferation, and the presence of STAT5. DS-AMKL, TMD, and AMKL have the same frequency of JAK3 variation. JAK3 variation occurs when TMD and AMKL progress.