ダウン症候群に伴う白血病発症の原因遺伝子の同定

鉴定导致唐氏综合症相关白血病发病的基因

• 批准号: 06F06253
• 负责人: 伊藤 悦朗
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Hirosaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06F06253/
• 关键词: ダウン症候群; 急性巨核球性白血病; TMD; GATA1; JAK3; KIT; BACH1

本年度は、ダウン症の白血病発症の仕組みを分子レベルで明らかにするために研究を進め、以下の点について明らかにした。1.GATA1変異による白血病発症の仕組みを明らかにするために、正常および変異GATA1とエストロゲン受容体とのキメラ分子をSCF依存性DS-AMKL細胞株に遺伝子導入し、タモキシフェンでGATA1活性誘導後の増殖能を解析した。正常および変異GATA1もともにKITの発現量と細胞増殖を抑制したが、標的遺伝子の制御能力に差が認められた。2.TMD細胞およびSCF依存性DS-AMKL細胞株を用いて、SCF/KITシグナル伝達系がダウン症の白血病発症に重要な役割を果たしていることを見出した。また、SCF/KITの下流のシグナルとして、DS-AMKLではRAS/MAPKとPI3K/AKTシグナルが重要であることを見出した。3.TMDからAMKLに進展する時に加わる遺伝子変異の検索のためにJAK3変異を解析した。その結果、3株のDS-AMKL細胞株中2株でJAK3遺伝子変異が認められた。DS-AMKLでも12例中1例のJAK3変異がみられ、TMDでも12例中1例にJAK3の変異が認められた。DS-AMKL細胞株MGSでは同一のアレルのSH2ドメインとpsuedokinaseドメインにミスセンス変異が存在し、TMDでは受容体結合ドメインにミスセンス変異が存在した。IL-3依存性細胞株Ba/F3にレトロウイルスベクターを用いて変異JAK3を発現させたところ、IL-3非依存性増殖やSTAT5の持続的リン酸化が認められ活性化変異であることが明らかとなった。さらにDS-AMKLでもTMDとほぼ同頻度でJAK3変異が見出されることから、JAK3変異はTMDからAMKLに進展する時に起る変化ではなく、白血病発症の初期に起ることが明らかになった。

This year は, ダ ウ ン 発 の leukemia disease の shi group み を molecular レ ベ ル で Ming ら か に す る た め を に research into め, the following の に つ い て Ming ら か に し た. 1. GATA1 - different に よ る leukemia 発 の shi group み を Ming ら か に す る た め に, normal お よ び - different GATA1 と エ ス ト ロ ゲ ン by let body と の キ メ ラ molecular を SCF dependency DS - traces of AMKL cell lines に 伝 import し, タ モ キ シ フ ェ ン で GATA1 active の raised after induction can yield を parsing し た. Normal お よ び - different GATA1 も と も に KIT の 発 now と cells raised colonization を inhibit し た が, mark but 伝 の suppression ability に bad が recognize め ら れ た. 2. TMD cells お よ び SCF dependency DS - AMKL cell lines を with い て, SCF/KIT シ グ ナ ル 伝 da system が ダ ウ ン disease 発 の leukemia disease に important な "を cut fruit た し て い る こ と を shows し た. ま た, SCF/KIT の obscene の シ グ ナ ル と し て, DS - AMKL で は RAS/MAPK と PI3K/AKT シ グ ナ ル が important で あ る こ と を shows し た. 3. The TMD か ら AMKL に progress す る に added when わ る heritage 伝 sub - different の 検 cable の た め に JAK3 - different analytical し を た. Youdaoplaceholder0 そ results: among the 3 <s:1> DS-AMKL cell lines, 2 でJAK3 strains showed 伝 variation が identification められた. 12 cases, 1 case of DS - AMKL で も の JAK3 - different が み ら れ, TMD で も 12 cases, 1 case of に JAK3 の - different が recognize め ら れ た. DS - AMKL cell lines the MGS で は same の ア レ ル の SH2 ド メ イ ン と psuedokinase ド メ イ ン に ミ ス セ ン ス variations exist different が し, TMD で は by let body combined with ド メ イ ン に ミ ス セ ン ス variations exist different が し た. IL - 3 dependency cell lines Ba/F3 に レ ト ロ ウ イ ル ス ベ ク タ ー を with い て - different JAK3 を 発 now さ せ た と こ ろ や, IL - 3 the dependency raised colonization STAT5 の hold 続 リ ン acidification が recognize め ら れ activation - different で あ る こ と が Ming ら か と な っ た. さ ら に DS - AMKL で も TMD と ほ ぼ with frequency で JAK3 - out different が さ れ る こ と か ら, JAK3 - different は TMD か ら AMKL に progress す る に up る variations change で は な く に up early, leukemia 発 の る こ と が Ming ら か に な っ た.

项目成果

The Essential Role of Stem Cell Factor/KIT Signaling in the Proliferation and Survival of Blast Cells from Transient Leukemia in Neonates with Down Syndrome

干细胞因子/KIT 信号传导在唐氏综合症新生儿短暂性白血病母细胞增殖和存活中的重要作用

• 发表时间: 2008
• 作者: 下島圭子;田中恭子;山本俊至;Tsutomu TOKI
• 通讯作者: Tsutomu TOKI

The key role of stem cell factor/KIT signaling in the proliferation of blast cells from Down syndrome-related leukemia

干细胞因子/KIT信号传导在唐氏综合症相关白血病母细胞增殖中的关键作用

• 发表时间: 2009
• 期刊: Leukemia 23
• 作者: Toki T;Ito E;et al.
• 通讯作者: et al.

Development of Acute Megakaryoblastic Leukemia From a Minor Clone in a Down Syndrome Patient With Clinically Overt Transient Myeloproliferative Disorder

患有临床明显短暂性骨髓增殖性疾病的唐氏综合症患者的微小克隆发展为急性巨核细胞白血病

• 发表时间: 2006
• 期刊: J Pediatr Hematol Oncol. 28
• 作者: Xu G;Kato K;Toki T;Takahashi Y;Terui K;Ito E
• 通讯作者: Ito E

Distinct clones are associated with the development of transient myeloproliferative disorder and acute megakaryocytic leukemia in a patient with Down Syndrom.

不同的克隆与唐氏综合症患者的短暂性骨髓增殖性疾病和急性巨核细胞白血病的发生有关。

• 发表时间: 2007
• 期刊: Int J Hematol 86
• 作者: Kanegane H;Watanabe S;Nomura K;Gang X;Ito E;Miyawaki T.
• 通讯作者: Miyawaki T.

Functional analysis of JAK3 mutations in transient myeloproliferative disorder and acute megakaryoblastic leukemia accompanying Down syndrome

JAK3突变在唐氏综合症伴短暂性骨髓增生性疾病和急性巨核细胞白血病中的功能分析

• 期刊: Brit J Haematol (In press)
• 作者: Sato T;Toki T;Ito E;et. al.
• 通讯作者: et. al.