老化に伴う動脈硬化防御破綻の分子機構の解明

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【背景】近年、社会的問題となっている突然死や過労死の原因として脂質に富んだ危弱な粥状動脈硬化巣の破綻の結果生じる急性冠症候群が重要であると考えられる。その動脈硬化性病変には脂質を多く含んだ細胞集団(泡沫化マクロファージなど)が存在し、これが動脈硬化の進展や急性冠症候群の発症に関与している。細胞レベルで見ると、泡沫細胞形成には、細胞による脂質の取り込みと細胞からの脂質引き抜きのバランスが重要な決定因子であることはいうまでもない。細胞からのコレステロール引き抜きを増強する治療法は、全く存在しないが、細胞からのコレステロール引き抜きの分子機構は全く明らかでなかったためである。【研究の目的】本研究は、新しいコレステロール引き抜きの分子機構について解明することを目的とする。末梢細胞からのコレステロール引き抜き増強は、すべての冠動脈疾患患者に適応しうる治療戦略であり、本研究により新たな分子標的が同定されれば、新規動脈硬化治療法の開発に貢献できるものと思われる。【経過と結果】WS患者由来細胞においてApoA1とHDL3によるコレステロールが引き抜きは、著明に低下していた。Fluorescence recovery after photobleaching (FRAP)による解析の結果、細胞内脂質輸送も低下していた。さらに、申請者らは低分子量G蛋白の1種であるCdc42蛋白の発現が低下していることを発見した。また、活性型Cdc42が低下していることをも見いだした。そして、アデノウイルスを用いたCdc42の補填によって、コレステロールの低下、細胞内脂質輸送の低下も回復することを示した。これらの結果は、Cdc42の低下はウエルナー症候群細胞におけるコレステロール引き抜き低下、細胞脂質輸送異常に強く関連していること、さらにはウエルナー症候群患者における早発性冠動脈硬化発症にも関与している可能性が示唆される。