老化に伴う動脈硬化防御破綻の分子機構の解明

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高比重リポ蛋白(HDL)を介した動脈硬化防御機構として末梢組織に蓄積したコレステロールをくみ出し最終的に肝臓へと輸送するいわゆるコレステロール逆転送系が最も重要であると考えられる。申請者らは、近年その第一段階である末梢細胞からのコレステロールエフラックスの分子機構について検討してきた。その中で、老化のモデル疾患であるウエルナー症候群由来細胞においてコレステロールエフラックスが著しく低下していることを見いだした。さらに、これら細胞においてはコレステロールエフラックスの必須分子であるATP-binding cassette transporter-1 (ABCA1)には、異常を認めないことを明らかにしたことから、本症候群においては、未知の異常によりコレステロールエフラックスが低下していることが示唆される。本年度は、1)アポAIのみならずHDLをアクセプターとしてコレステロールエフラックス、リン脂質のエフラックスを検討したところ、いずれもウエルナー症候群細胞において低下していた。2)ABCA1の細胞内局在、細胞表面発現について検討したいずれもウエルナー症候群細胞と正常細胞間に差を認めなかった。3)ウエルナー症候群細胞においては、低分子量G蛋白であるCdc42の発現が低下していた。