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移植心冠動脈硬化の分子機構の解明と遺伝子治療

阐明移植心脏冠状动脉粥样硬化的分子机制及基因治疗

基本信息

批准号：
12032206
负责人：
磯部光章
金额：
$ 1.15万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

【目的】血管内皮細胞損傷による刺激で早期に発現が誘導される転写因子であるEgr-1は、バルーン損傷など血管障害によって誘導される遺伝子群の共通の調節因子であり、その活性を阻害することにより、病変の形成が抑制される。マウス心移植慢性拒絶モデルにおいてその内膜肥厚に、Egr-1が関与するかを明らかにし、さらに、遺伝子治療によって活性を抑制する方法を検討した。【方法】マウス異所性心移植モデルを用い、免疫組織学的にEgr-1およびその標的遺伝子の発現を検討した。また、Egr-1 antisense ODNを移植心にEx vivoで導入することにより、慢性拒絶が抑制できるか検討した。【結果】拒絶心を持つマウスから得た活性化T細胞を培養平滑筋細胞に加えることにより、平滑筋細胞の増殖が誘導され、この増殖はEgr-1 antisense ODNによって抑制された。増殖平滑筋細胞ではEgr-1,PDGFA,bFGF,SMemb,VCAM1の発現が認められ、この発現はEgr-1antisense ODNによって抑制された。マウス心移植モデルにおいて、肥厚内膜でEgr-1の発現が認められた。移植心へのEgr-1antisense ODN導入により、移植後28日目の冠動脈狭窄が有意に抑制され、Egr-1,PDGFA,bFGF,SMemb,VCAM1の発現も抑制された。【考察】アロ抗原を介した免疫刺激により血管平滑筋細胞増殖が誘導される。この過程でEgr-1遺伝子が発現し、血管リモデリングに関与する増殖因子や接着分子、構造蛋白の発現を誘導している。Egr-1遺伝子を抑制することによりこれらの遺伝子の発現が抑制されることから、Egr-1は血管平滑筋細胞の増殖による慢性拒絶反応を制御する転写因子と考えられる。またEgr-1を標的とする遺伝子治療は慢性拒絶反応の予防に有効であることが示された。

[Objective] To investigate the early induction of vascular endothelial cell injury by stimulation, the expression of Egr-1, the common regulatory factors of vascular endothelial cell injury and vascular barrier induction, and the inhibition of vascular endothelial cell injury and disease formation. Study of methods for inhibiting endometrial hypertrophy, Egr-1 expression, and gene therapy in chronic heart transplantation [Methods] To investigate the expression of Egr-1 and Egr-2 in allogeneic heart transplantation. Egr-1 antisense ODN is introduced in vivo into the transplanted heart. [Results] The proliferation of smooth muscle cells was induced and inhibited by Egr-1 antisense ODN. Egr-1,PDGFA,bFGF,SMemb,VCAM-1 and Egr-1 antisense ODN were inhibited in cultured smooth muscle cells. The development of Egr-1 in hypertrophic endometrium was recognized. Egr-1 antisense ODN was introduced into the transplanted heart, coronary artery stenosis was intentionally inhibited 28 days after transplantation, and the development of Egr-1,PDGFA,bFGF,SMemb and VCAM1 was inhibited. [Investigation] Antigen mediated immune stimulation induced proliferation of vascular smooth muscle cells This process is associated with the induction of growth factors, adhesion molecules, and structural proteins in the production of Egr-1 genes, vascular proteins, and other proteins. Egr-1 gene expression is inhibited by the expression of Egr-1 gene. Egr-1 gene expression is inhibited by the expression of Egr-1 gene in vascular smooth muscle cells. Egr-1 is the target of a chronic refusal to respond.