short-form GIPの糖代謝における役割の解明と創薬への応用

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我々はヒトにおけるGIP(1-30)の分泌動態ならびに臨床的意義を詳細に解明するとともに、GIP(1-30)およびその分泌調節因子を同定し、これらを応用した新規糖尿病治療薬の候補を探索することを目的として本研究を行う。糖代謝異常におけるGIP(1-30)の分泌異常の有無を検証するべく、正常耐糖能者(NGT)、前糖尿病症例、2型糖尿病症例におけるGIP(1-30)の分泌動態を比較検証し、GIP(1-30)の分泌動態と関連する臨床指標について検証した。さらに、GIP(1-30)の由来臓器を検証するべく、膵全摘後患者における血中GIP(1-30)濃度を測定するとともに、ELISA開発時に作成したGIP(1-30)のC端(GIP(24-30))特異的なモノクローナル抗体を用いて、ヒト膵・小腸組織の免疫染色を行った。経口糖負荷試験(OGTT)におけるGIP(1-30)の分泌は、NGTに比し、前糖尿病、2型糖尿病で低下傾向を示した。OGTTにおける負荷前後のGIP(1-30)とその曲線下面積は、insulinogenic indexと有意な正の相関を示した。膵全摘後症例の食後ならびにクッキー負荷試験における血中GIP(1-30)濃度は基本的に定量下限未満であったが、定量し得た症例もみられた。ヒト膵島においてGIP(24-30)の染色性が観察され、これはglucagonの染色性と一致した。GIP(24-30)の染色性は非糖尿病症例に比し2型糖尿病症例で低下していた。膵のみならずヒト小腸においてもGIP(24-30)の染色性が観察された。以上より、GIP(1-30)の分泌が耐糖能異常を有する症例で低下している可能性があること、またin vivoにおいてもインスリン分泌と関連することが明らかとなった。また、GIP(1-30)が膵α細胞のほか小腸にも由来している可能性があることを見出した。