Struktur und Funktion von Ecto-Nukleotidasen in der purinergen Signaltransduktion

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ATP hat neben seiner großen Bedeutung als zellulärer Energieträger auch eine wichtige Funktion als extrazelluläre Signalsubstanz. In diesen purinergen Signalwegen bindet das ATP an die P2X- oder P2Y-Rezeptoren. Die Signalwirkung wird durch Nukleotidasen beendet, wobei das ATP schrittweise bis zum Adenosin dephosphoryliert wird. Daran sind drei Klassen von extrazellulären, membrangebundenen Nukleotidasen (Ecto-Nukleotidasen) beteiligt: die ecto-Nucleosidtriphosphat-Diphosphohydrolase (E-NTPDase oder CD93), die Nukleotid-Pyrophosphatase (E-NPPase) und die Ecto-5 -Nukleotidase (E-5 -NT oder CD73). Die Enzyme sind ebenso wie die Rezeptoren von pharmakologischem Interesse. Für keines dieser Enzyme liegt bisher eine Raumstruktur vor, lediglich für die 5 -Nukleotidase existiert ein Modell auf der Grundlage der von uns bestimmten Kristallstruktur der bakteriellen 5 -NT. Ziel des Projektes ist die Strukturanalyse der E-5 -NT und der E-NTPDase aus höheren Säugetieren (Ratte und Mensch) zum Zwecke der Bestimmung der molekularen Funktionsweise und als Grundlage für eine rationale Entwicklung von spezifischen Inhibitoren dieser Enzyme.