ストレスゲートウェイ反射により「病は気から」の分子機構を解き明かす

R4年度は関節リウマチモデルを利用して遠隔部位に左右対称な炎症病変を生じさせる遠隔炎症ゲートウェイ反射機構を見出し、また全身性エリトマトーデス(SLE)モデルを用いて精神神経ループス(NPSLE)と呼ばれる重症の病態の分子機構の一端を解明することができた。まず、 遠隔炎症ゲートウェイ反射では、関節リウマチモデルマウスの片側足関節の炎症で生じるATPが、感覚神経、続いて脊髄のプロエンケファリン陽性介在神経を順に活性化し、その後反対側の足関節に分布する感覚神経を活性化することにより、逆行性のATP放出を介して血管内皮細胞や線維芽細胞など非免疫細胞でIL-6アンプを惹起することで遠隔炎症が誘導される機構が明らかとなった。すなわち、遠隔炎症ゲートウェイ反射において、ATPが神経伝達物質かつ炎症増悪因子として作用することがわかった。また、慢性ストレス導入は、正常マウスにおいて不安を増強するが、SLEモデルでは不安を減少させ、NPSLE様の脱抑制様行動を誘導することを見出した。詳細な解析の結果、ストレス依存的に内側前頭前皮質で異常に活性化したミクログリアからIL-12/23p40が産生され、神経細胞も活性化されることがわかった。これらの変化は、IL-12/23p40中和抗体の投与で抑制された。さらに、健常者や軽症のSLE患者と比べて、NPSLE患者では、モデルマウスと同様に髄液中のIL-12/23p40濃度が高値であり、前頭前皮質の体積がより小さかったことから、ヒトにおいても同様の発症機構が関与している可能性が示唆された。

R4年度は関節リウマチモデルを利用して遠隔部位に左右対称な炎症病変を生じさせる遠隔炎症ゲートウェイ反射機構を見出し、また全身性エリトマトーデス(SLE)モデルを用いて精神神経ループス(NPSLE)と呼ばれる重症の病態の分子機構の一端を解明することができた。まず、 遠隔炎症ゲートウェイ反射では、関節リウマチモデルマウスの片側足関節の炎症で生じるATPが、感覚神経、続いて脊髄のプロエンケファリン陽性介在神経を順に活性化し、その後反対側の足関節に分布する感覚神経を活性化することにより、逆行性のATP放出を介して血管内皮細胞や線維芽細胞など非免疫細胞でIL-6アンプを惹起することで遠隔炎症が誘導される機構が明らかとなった。すなわち、遠隔炎症ゲートウェイ反射において、ATPが神経伝達物質かつ炎症増悪因子として作用することがわかった。また、慢性ストレス導入は、正常マウスにおいて不安を増強するが、SLEモデルでは不安を減少させ、NPSLE様の脱抑制様行動を誘導することを見出した。詳細な解析の結果、ストレス依存的に内側前頭前皮質で異常に活性化したミクログリアからIL-12/23p40が産生され、神経細胞も活性化されることがわかった。これらの変化は、IL-12/23p40中和抗体の投与で抑制された。さらに、健常者や軽症のSLE患者と比べて、NPSLE患者では、モデルマウスと同様に髄液中のIL-12/23p40濃度が高値であり、前頭前皮質の体積がより小さかったことから、ヒトにおいても同様の発症機構が関与している可能性が示唆された。