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ストレスゲートウェイ反射により「病は気から」の分子機構を解き明かす

利用压力门反射揭示“病从心生”的分子机制

基本信息

批准号：
20H00502
负责人：
村上正晃
金额：
$ 29.12万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

R4年度は関節リウマチモデルを利用して遠隔部位に左右対称な炎症病変を生じさせる遠隔炎症ゲートウェイ反射機構を見出し、また全身性エリトマトーデス(SLE)モデルを用いて精神神経ループス(NPSLE)と呼ばれる重症の病態の分子機構の一端を解明することができた。まず、遠隔炎症ゲートウェイ反射では、関節リウマチモデルマウスの片側足関節の炎症で生じるATPが、感覚神経、続いて脊髄のプロエンケファリン陽性介在神経を順に活性化し、その後反対側の足関節に分布する感覚神経を活性化することにより、逆行性のATP放出を介して血管内皮細胞や線維芽細胞など非免疫細胞でIL-6アンプを惹起することで遠隔炎症が誘導される機構が明らかとなった。すなわち、遠隔炎症ゲートウェイ反射において、ATPが神経伝達物質かつ炎症増悪因子として作用することがわかった。また、慢性ストレス導入は、正常マウスにおいて不安を増強するが、SLEモデルでは不安を減少させ、NPSLE様の脱抑制様行動を誘導することを見出した。詳細な解析の結果、ストレス依存的に内側前頭前皮質で異常に活性化したミクログリアからIL-12/23p40が産生され、神経細胞も活性化されることがわかった。これらの変化は、IL-12/23p40中和抗体の投与で抑制された。さらに、健常者や軽症のSLE患者と比べて、NPSLE患者では、モデルマウスと同様に髄液中のIL-12/23p40濃度が高値であり、前頭前皮質の体積がより小さかったことから、ヒトにおいても同様の発症機構が関与している可能性が示唆された。

R4- The inflammatory reaction of the lateral foot joint of the joint is caused by ATP, neurotransmitter, neurotransmitter and neurotransmitter, and the neurotransmitter is activated in the neurotransmitter, and the neurotransmitter is activated in the lateral foot joint. Retrograde ATP release is mediated by vascular endothelial cells, vascular cells, non-immune cells, IL-6 expression, and distant inflammation. The inflammation of the brain is caused by the action of ATP, a neurotransmitter and an inflammatory factor. The introduction of chronic diseases, the increase of anxiety, the decrease of anxiety, the induction of depression of NPSLE, and the emergence of chronic diseases Detailed analysis of the results showed that there was abnormal activation of IL-12/23p40 in the medial anterior cortex of the brain, and activation of neurons. This change was inhibited by the delivery of IL-12/23p40 neutralizing antibodies. In addition, normal SLE patients and NPSLE patients had higher IL-12/23p40 concentrations than normal SLE patients, and the volume of anterior cortex was smaller than normal SLE patients and NPSLE patients.

项目成果

期刊论文数量（138）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Rhodobacter azotoformans LPS (RAP99-LPS) Is a TLR4 Agonist That Inhibits Lung Metastasis and Enhances TLR3-Mediated Chemokine Expression.

DOI：
10.3389/fimmu.2021.675909
发表时间：
2021
期刊：
Frontiers in immunology
影响因子：
7.3
作者：
Murakami K;Kamimura D;Hasebe R;Uchida M;Abe N;Yamamoto R;Jiang JJ;Hidaka Y;Nakanishi Y;Fujita S;Toda Y;Toda N;Tanaka H;Akira S;Tanaka Y;Murakami M
通讯作者：
Murakami M

ゲートウェイ反射による組織特異的炎症性疾患の誘導機構

门反射诱导组织特异性炎症性疾病的机制