Establishment of animal disease models for intractable pediatric diseases due to defects of RNA metabolism and development of new therapeutics

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今年度は、RNAウイルスであるZikaウイルスの分子標的であるANKLE2についてゼブラフィッシュモデルを用いて研究を行った。ANKLE2は、有糸分裂中に核膜の形成を促進する分子BAFのリン酸化に関与する分子である。有糸分裂の際にBAFがリン酸化されると、核膜の分解が生じ、続く細胞分裂につながる。一方で、有糸分裂終了時には逆にBAFの脱リン酸化が生じ、核膜の再形成が行われる。BAFのリン酸化にはVRK1が働き、BAFの脱リン酸化にはANKLE2が働く。このVRK1とANKLE2のBAFに対するリン酸化のバランスは、細胞分裂時の核膜形成に重要であると考えられている。ANKLE2とVRK1の遺伝子変異は、先天性の小頭症であるMCPH16（常染色体劣性遺伝性原発性小頭症16）やPCH1A(脳橋小脳低形成1A）の原因であることが報告されている。また、ジカウイルスのNS4aタンパク質は、ANKLE2の機能を阻害することにより小頭症をひきおこす。本研究では、ANKLE2欠損ゼブラフィッシュモデルを作製し、ANKLE2変異に関連する疾患の発症機序について研究を行った。ANKLE2欠損ゼブラフィッシュの脳では、神経幹細胞の数が減少し小頭症様の表現型を示した。また電子顕微鏡において一部神経細胞において核膜の喪失を確認した。さらに、ANKLE2欠損ゼブラフィッシュは精子形成障害により不妊となることがわかった。これはZikaウイルス感染症が成人男性に対し不妊症をおこすことと一致する表現型である。分子機序として、VRK1のheterozygous deletionにより、ANKLE2欠損ゼブラフィッシュの小頭症および精子形成が回復することから、ANKLE2とVRK1のバランス破綻が先天性小頭症の原因になることを明らかにした（Sebastian et.al., BBRC）。