新規自己抗体標的抗原に着目した自己免疫関連生殖機能障害の病態解明と早期診断法確立

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今なお卵巣機能不全、反復流産といった治療困難な不妊症・不育症が存在する。これらの疾患には自己免疫疾患が合併することがあり、自己免疫機序が推定されているがその詳細は不明である。我々は、甲状腺自己抗体陽性卵巣機能不全患者血清中に卵巣顆粒膜細胞に反応する自己抗体を見出し、LC/MS/MSを用い、その標的タンパクProstate, ovary, testis, ankyrin domain family member F (POTEF)を同定した。昨年度までの研究で、POTEFがヒト卵巣顆粒膜細胞および卵母細胞で発現し、卵胞発育により発現が変化することを見出し、さらにin vitroの実験からPOTEF発現により細胞増殖が抑制されること、この機序にオートファジー抑制が関与することを実験的に証明した。加えて精製POTEFタンパクを使用したヒト血清中の抗POTEF抗体アッセイ系の基盤を確立した（予備実験の段階で特許出願中）。卵巣機能不全患者血清中の抗POTEF抗体価を測定したところ、正常卵巣機能女性より有意に高いという結果を得た。次にPOTEF発現と患者背景と不妊治療成績との関連を検討したが、体外受精患者顆粒膜細胞POTEF発現と患者背景、臨床成績との関連は見出せなかった。POTEFのプロモーター領域に卵巣分化に重要な転写因子FOXL2の結合部位があることをデータベース検索で見出した。前述の顆粒膜細胞でのFOXL2発現解析でPCOS患者で高値の傾向をみとめた。PCOS女性の卵巣切片を用いた評価では、FOXL2の核移行が阻害されていることを見出した。さらにFOXL2に関連し、初期卵胞のリクルートメント関連因子を探索したところ、タモキシフェンが関与することを見出し、動物実験により作用を検証した。