Deciphering of the epigenetic machinery that determines the hallmarks of hematopoietic stem cell aging

破译决定造血干细胞衰老特征的表观遗传机制

• 批准号: 19H05653
• 负责人: 岩間 厚志
• 金额: $ 127.96万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-06-26 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19H05653/
• 关键词: 造血幹細胞; エイジング; エピジェネティクス; 骨髄異形成症候群; クロマチンアクセスビリティー; 加齢

若齢・加齢造血幹細胞のシングルセルRNA-seqを行ったところ、加齢造血幹細胞は若齢造血幹細胞とは異なるクラスターに細分化され、Clusterin (Clu) などの加齢造血幹細胞に特徴的な遺伝子群の発現が加齢とともに増強することが観察された。Clusterinは分泌型シャペロンとして機能する分子である。Cluの発現をGFPでマーキング可能なマウスを入手し、Clu発現幹細胞の挙動を解析したところ、造血幹細胞分画がClu陽性・陰性に大別できること、その比率が加齢とともに逆転することが明らかとなった。すなわち、若齢マウスではClu陰性造血幹細胞が大半を占めるが、加齢とともにClu陽性造血幹細胞が増加し、2年齢の加齢マウスでは約90％がClu陽性となる。Clu陽性造血幹細胞はMyeloid/plateletに偏った分化を示し、加齢マウスの血液細胞の特性を規定する。一方、Clu陰性造血幹細胞はリンパ球を含めてバランスの良い分化を示し、若齢造血幹細胞に近い表現系を持つ。RNA-seq解析によるトランスクリプトーム解析においては、上記の特徴が明瞭に示された。これらの2つの異なる造血幹細胞集団の割合の変化が血液の老化を大きく規定するものと考えられた。また、加齢関連骨髄性腫瘍として頻度の高い骨髄異形成症候群 (myelodysplastic syndromes : MDS) における転写制御ネットワークの異常を明らかにする目的で、MDS及び類縁疾患の幹細胞分画を用いてATAC-seqによるクロマチン特性解析を行った。その結果、MDS幹細胞分画のクロマチン状態は、前駆細胞分画に比べてより良く病態の多様性や悪性度を反映しており、またモチーフ解析の結果から、MDS幹細胞では造血幹細胞の機能に重要なHOX familyやAP1 family などの結合配列を含む領域が閉じる一方で、骨髄球系の分化に関わるCEBPやKLFなどを含む領域が開いており、正常な造血分化に関わる様々な転写ネットワークの異常が、MDSの多様性や予後を規定することが明らかになった。

If 齢, 齢 hematopoietic stem cells の シ ン グ ル セ ル RNA - seq を line っ た と こ ろ, if add 齢 hematopoietic stem cells は 齢 hematopoietic stem cells と は different な る ク ラ ス タ ー に differentiation さ れ, Clusterin (Clu) な ど の plus 齢 な of hematopoietic stem cell に te 徴 伝 subgroup の 発 now が 齢 と と も に raised strong す る こ と が 観 examine さ れ た. Clusterin シャペロ secretory シャペロ と て て て functional する molecule である. Clu の 発 now を GFP で マ ー キ ン グ may な マ ウ ス を し and Clu 発 stem cells now の 挙 dynamic analytical し を た と こ ろ, hematopoietic stem cells draw が Clu masculine, feminine に comparing で き る こ と, そ の ratio が plus 齢 と と も に inverse planning す る こ と が Ming ら か と な っ た. す な わ ち, if 齢 マ ウ ス で は Clu negative hematopoietic stem cell が accounted for more than half を め る が, 齢 と と も に Clu positive hematopoietic stem cells が rights added し, 2 year 齢 の plus 齢 マ ウ ス で は about 90% が Clu positive と な る. The <s:1> Myeloid/plateletに partial った differentiation を of Clu positive hematopoietic stem cells indicates that the <s:1> and 齢 and ウス characteristics of the blood cells are を specified する. One party, Clu negative hematopoietic stem cells は リ ン パ ball を containing め て バ ラ ン ス の good い differentiation を し, if 齢 hematopoietic stem cells に nearly い performance department を つ. RNA - seq parsing に よ る ト ラ ン ス ク リ プ ト ー ム parsing に お い て は, top record の 徴 が clear に shown さ れ た. <s:1> れら <s:1> 2 <s:1> different なる hematopoietic stem cell clusters <s:1> combined with <s:1> changed が blood <s:1> aging を large <s:1> く regulations する <s:1> と と examination えられた. Youdaoplaceholder0, increase 齢 associated with osteomatous abscess と て frequency is slightly high <s:1> myelodysplastic syndromes: MDS) に お け る planning write suppression ネ ッ ト ワ ー ク の abnormal を Ming ら か に す る purpose で の stem cells, MDS and び try disease points を used い て ATAC - seq に よ る ク ロ マ チ ン characteristic line analytical を っ た. そ の results, MDS stem cells draw の ク ロ マ チ ン state は, 駆 cells points before painting に than べ て よ り good く pathological の multiple others や 悪 degrees を reflection し て お り, ま た モ チ ー フ analytical results の か ら, MDS stem cells で は function of hematopoietic stem cell の に important な HOX family や AP1 family な ど の combined with column を containing む field が closed じ で る party, differentiation of bone marrow and the ball is の に masato わ る CEBP や KLF な ど を containing が む field open い て お り, normal な hematopoietic differentiation に masato わ る others 々 な planning write ネ ッ ト ワ ー ク の unusual が, MDS の を regulation after many others in sexual や to す る こ と が Ming ら か に な っ た.

项目成果

「造血幹細胞特性の加齢変化とエピジェネティックメモリー」シンポジウム「100歳を目指した健康寿命延伸医療の実現」

“造血干细胞特性与表观遗传记忆的年龄相关变化”研讨会“实现健康预期寿命延长至100岁的医疗”

• 发表时间: 2022
• 作者: Nakabayashi Ryo;Saito Kazuki;岩間厚志
• 通讯作者: 岩間厚志

Epigenetic alterations in aged hematopoietic stem cells and age-associated malignancies

衰老造血干细胞和年龄相关恶性肿瘤的表观遗传改变

• 发表时间: 2019
• 作者: Ishikawa T;Aiba T;Ohno S;Yoshiura K;Makita N et al.;Iwama A
• 通讯作者: Iwama A

造血幹細胞の加齢変化を規定するエピゲノム特性

定义造血干细胞衰老变化的表观基因组特征

• 发表时间: 2019
• 作者: Yasuhiro Nagate;Sachiko Ezoe;Jiro Fujita;Takafumi Yokota;Michiko Ichii;Akira Tanimura;Yukiko Doi;Tomoaki Ueda;Jun Toda;Hirohiko Shibayama;Kenji Oritani;Yuzuru Kanakura;岩間厚志
• 通讯作者: 岩間厚志

Non-canonical PRC1 regulates homeostatic and emergency hematopoiesis by restricting myeloid differentiation program

非经典 PRC1 通过限制骨髓分化程序来调节稳态和紧急造血

• 发表时间: 2021
• 作者: 星野駿介;今江理恵子;萬谷博;遠藤玉夫;Atsushi Iwama
• 通讯作者: Atsushi Iwama

オランダがん研究所(オランダ)

荷兰癌症研究所（荷兰）