白血病幹細胞の自己複製の分子基盤の解明

阐明白血病干细胞自我更新的分子基础

• 批准号: 18013008
• 负责人: 岩間 厚志
• 金额: $ 8.19万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18013008/
• 关键词: 白血病幹細胞; ポリコーム遺伝子; Bmil; 造血幹細胞; STAT5

ポリコーム群遺伝子はクロマチン修飾因子としてエピジェネティックな遺伝子発現の抑制維持に関与する。近年、造血・神経等の幹細胞のみならず癌幹細胞の自己複製制御分子としても注目を集めつつある。Bmi1遺伝子欠損造血幹細胞の機能障害は、Bmi1が抑制的に制御する遺伝子であり、Bmi1遺伝子欠損細胞でその発現が著明に脱抑制しているInk4a、Arf遺伝子の両方を欠損した場合(Bmi1-/-Ink4a-Arf-/-)においてほぼ正常に回復する。したがって、Bmi1は造血幹細胞においてInk4a-Arf遺伝子発現の抑制状態を維持することにより幹細胞老化を阻止し、その寿命、すなわち自己複製能の維持を担保するものと考えられる。白血病融合遺伝子MLL-AF9は自己複製能を持たない造血前駆細胞に自己複製能を付与し、白血病幹細胞化することが知られている。本研究では、この系を用いて前駆細胞が癌幹細胞化する過程におけるBmi1の機能を解析した。MLL-AF9に感染した骨髄球系前駆細胞は、in vitroで効率良く形質転換し不死化する。Bmi1遺伝子欠損前駆細胞も野生型と同様に不死化し、Bmi1は骨髄球系前駆細胞のin vitroでの形質転換には必須ではないことが示された。ただ、形質転換の過程で選別をうけた全てのクローンにおいてInk4a-Arf遺伝子発現の抑制が認められたことから、この過程においてもBmi1の制御遺伝子であるInk4a-Arf遺伝子の発現抑制が必須であると考えられた。in vitroで形質転換した野生型細胞を致死量の放射線を照射したマウスに移植すると、全例において白血病が発症した。一方で、in vitroで形質転換したBmi1遺伝子欠損細胞は、Ink4a-Arf遺伝子発現が抑制されているにも関わらず全く生着せず、in vivoでの増殖が認められなかった。したがって、本来自己複製能を持たない前駆細胞が白血病幹細胞としての形質を獲得する過程においては、Bmi1によるInk4a-Arf遺伝子の発現抑制だけでは不十分であり、Ink4a-Arf以外の未同定の遺伝子群の発現が抑制される必用があるものと考えられる。これらの遺伝子はBmi1の制御遺伝子の中でも白血病幹細胞に特異的なものと考えられ、正常と癌幹細胞におけるBmi1機能の違いを示すものとして興味深く、その同定を進めている。

ポ リ コ ー ム group of heritage 伝 son は ク ロ マ チ ン modifier と し て エ ピ ジ ェ ネ テ ィ ッ ク な heritage 伝 son 発 の inhibit now maintain に masato and す る. In recent years, <s:1> stem cells <e:1> such as hematopoietic and neurotic stem cells みならず and cancer stem cells <e:1> have been focusing on the self-replication and control of molecules と <s:1> て て <e:1> を を and を ある ある ある ある ある ある ある ある. Bmi1 heritage 伝 son owe damage of hematopoietic stem cell function of の handicap of は, Bmi1 が inhibition of に suppression す る heritage 伝 son で あ り, Bmi1 heritage 伝 son owe damaged cells で そ の 発 now が zhao Ming に derepression し て い る Ink4a, Arf but 伝 の struck party を owe loss し た occasions (Bmi1 - - Ink4a/Arf - / -) に お い て ほ ぼ に normally Reply to する. し た が っ て, Bmi1 は hematopoietic stem cells に お い て Ink4a - traces of Arf 伝 son 発 is の inhibition を maintain す る こ と に よ り stem cell aging を stop し, そ の life, す な わ ち を guarantee they can replicate の maintain す る も の と exam え ら れ る. Traces of leukemia fusion 伝 son MLL - AF9 は oneself can replicate を hold た な い に 駆 before hematopoietic cells themselves can replicate を give し, leukemia stem cells す る こ と が know ら れ て い る. This study で は, こ の is を with い て が 駆 cells before the cancer stem cells change す る process に お け る Bmi1 の function analytical し を た. MLL-AF9に infects た of pre-駆 cells of the bone marrow spheroid line 転, in vitroで has a good く morphology 転 and the cells do not die する. Bmi1 heritage 伝 son owe loss before 駆 cells with others in the wild type と も に undead し, Bmi1 は bone marrow before the ball is の 駆 cells in vitro で の form quality planning in に は must で は な い こ と が shown さ れ た. た だ, form quality planning process in の で choose don't を う け た full て の ク ロ ー ン に お い て Ink4a - traces of Arf 伝 son 発 の inhibit が now recognize め ら れ た こ と か ら, こ の process に お い て も Bmi1 の suppression heritage 伝 son で あ る Ink4a - traces of Arf 伝 son の 発 now must suppress が で あ る と exam え ら れ た. The in vitro で form quality planning in し た wild-type cells を lethal dose を の radiation exposure し た マ ウ ス に transplantation す る と, all cases に お い て leukemia が 発 disease し た. Side で, the in vitro で form quality planning in し た Bmi1 heritage 伝 owe は damaged cells, Ink4a - traces of Arf 伝 son 発 now が inhibit さ れ て い る に も masato わ ら ず く all with せ ず, the in vivo で の raised colonization が recognize め ら れ な か っ た. し た が っ て, can have Chinese copy を た な い before 駆 が leukemia stem cell と し て の character を get す る process に お い て は, Bmi1 に よ る Ink4a - traces of Arf 伝 son の 発 now inhibit だ け で は not quite で あ り, Ink4a - Arf の failed with の heritage 伝 subgroup の 発 now が inhibit さ れ る will use が あ る も の と Take えられる. こ れ ら の posthumous son 伝 は Bmi1 の suppression heritage 伝 child の で も leukemia stem cells に specific な も の と exam え ら れ, normal と cancer stem cells に お け る Bmi1 function の violations い を shown す も の と し て tumblers deep く, そ の with fixed を め て い る.

项目成果

Side population purified from hepatocellular carcinoma cells harbors cancer stem cell-like properties

• DOI: 10.1002/hep.21227
• 发表时间: 2006-07-01
• 期刊: HEPATOLOGY
• 影响因子: 13.5
• 作者: Chiba, Tetsuhiro;Kita, Kaoru;Taniguchi, Hideki
• 通讯作者: Taniguchi, Hideki

Excessive self-renewal of hepatic stem/progenitor cells.drives cancer initiation

肝干细胞/祖细胞的过度自我更新导致癌症发生

• 发表时间: 2007
• 期刊: Gastroenterology 133
• 作者: Koketsu;Y.;Asano;T;et. al.;Oguro H.;Yamashita M.;Mizukami T.;Mizukami T.;Oguro H.;Yamashita M.;Mizukami T.;Takeuchi M.;Chiba T.;Oguro H.;Oyama T.;Yamazaki S.;Nakazawa Y.;Kato Y.;Takeuchi M.;Chiba T.
• 通讯作者: Chiba T.

ポリコーム遺伝子Bmi1による癌幹細胞の自己複製制御

多梳基因Bmi1控制癌症干细胞自我更新

• 发表时间: 2008
• 作者: Otsuka H;Arimura N;Ki-I Y;Yamakiri K;Doi N;Hashiguchi T;Maruyama I;Sakamoto T.;Hukushima K.;Yamazaki S.;Yashiro Y.;Miyagi S.;Chiba T.;Yamashita M.;Matsuoka S.;Oguro H.;Yamashita M.;Mizukami T.;Takeuchi M.;Chiba T.;Oguro H.;Oyama T.;Yamazaki S.;岩間厚志;岩間厚志;岩間厚志;岩間厚志;岩間 厚志
• 通讯作者: 岩間 厚志

The polycomb gene product Bmil is essential for the tumor-initiating capacity of hepatocellular carcinoma cells

Polycomb基因产物Bmil对于肝细胞癌细胞的肿瘤启动能力至关重要

• 发表时间: 2008
• 作者: Koketsu;Y.;Asano;T;et. al.;Oguro H.;Yamashita M.;Mizukami T.;Mizukami T.;Oguro H.;Yamashita M.;Mizukami T.;Takeuchi M.;Chiba T.;Oguro H.;Oyama T.;Yamazaki S.;Nakazawa Y.;Kato Y.;Takeuchi M.;Chiba T.;Oguro H.;Oyama T.;Yamazaki S.;Nakazawa Y.;Kato Y.;Negishi M.;Takeuchi M.;Chiba T.;Ogur H.;Oyama T.;Yamazaki S.;Nakazawa Y.;Kato Y.;Negishi M.;Oguro H.;Sakaguchi T.;Yamazaki S.;Katsumoto T.;Oguro H.;Sakaguchi T.;Yamazaki S.;Katsumoto T.;Negishi M.;Oguro H.;Sakaguchi T.;Yamazaki S.;Chiba T.;Katsumoto T.;Oguro H.;Yamashita M.;岩間 厚志
• 通讯作者: 岩間 厚志

Bmi1 cooperates with Dnmt1-associated protein 1 in gene silencing

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2006.12.166
• 发表时间: 2007-02-23
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Negishi, Masamitsu;Saraya, Atsunori;Iwama, Atsushi
• 通讯作者: Iwama, Atsushi