急性骨髄性白血病の病態形成における転写因子C/EBPαの遺伝子変異の生物学的意義

转录因子C/EBPα基因突变在急性髓系白血病发病机制中的生物学意义

• 批准号: 12213017
• 负责人: 岩間 厚志
• 金额: $ 2.5万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12213017/
• 关键词: 急性骨髄性白血病; C; EBPα; 好中球分化; 遺伝子変異

転写因子C/EBPαは血液細胞において骨髄球前駆細胞から好中球の分化の過程において発現し、好中球の分化に必須な転写因子である。C/EBPαは好中球分化において増殖抑制と分化促進の二つの生物作用を同時に発揮するものと考えられる。これらの所見はC/EBPαが骨髄性白血病の病態形成に関わっている可能性を強く示唆するものであるが、申請者の共同研究者であるハーバード大学DG Tenen博士らは急性骨髄性白血病FAB分類上M2の症例中、染色体異常の認められない例の25%でC/EBPα遺伝子の一方に変異が認められることを明らかにした。これらの遺伝子変異の多くはN末端部分に存在し、変異より下流の翻訳開始点から優位に翻訳されるため、転写活性化ドメインを一部欠損した蛋白が産生される。この短い遺伝子産物は転写活性化能を持たず、in vitroの系においてドミナントネガティブに機能することが示されている。申請者らはこの変異型C/EBPαがプライマリーの血液細胞においてどのような生物学的活性を示すのか解析を行っているが、これまでにレトロウイルスを用いて遺伝子導入したヒトCD34陽性血液幹細胞のin vitroの解析から、変異型C/EBPαがヒト血液細胞の好中球分化を明らかに遅らせるとともに、増殖能の亢進と長期の増殖を支持することが明らかとなった。この現象は好中球に特異的であり、変異型C/EBPαは内在性の野生型C/EBPαの機能を抑制しているものと考えられる。そこで今後は、これらドミナントネガティブに機能するC/EBPα変異遺伝子の機能をin vivoで解析し、これらの遺伝子変異が急性骨髄性白血病における骨髄球の分化障害や自律性増殖にどのように関与しているのかを明らかにしていきたい。

Factor C/EBPα is an essential factor in the development and differentiation of osteoblasts in blood cells. C/EBPα is a good medium for differentiation, growth inhibition and differentiation promotion. The results showed that C/EBPα was associated with the pathogenesis of osteoblastic leukemia, and co-investigator DG Tenen of the University of Chicago reported that 25% of cases of chromosomal abnormalities in M2 cases of acute osteoblastic leukemia on FAB classification were associated with C/EBPα. There are many differences in the N-terminal part of the protein, and there are differences in the downstream part of the protein. These short molecule products are capable of activating enzymes and enzymes in vitro. Applicants have been asked to analyze the biological activity of these heteromorphic C/EBP alpha proteins in blood cells and to introduce them into CD34-positive blood stem cells for analysis and differentiation. The growth of human beings is not limited to the growth of human beings. This phenomenon is characterized by the presence of specific C/EBPα and the presence of endogenous C/EBPα. In the future, the function of C/EBPα variant in vivo will be analyzed and analyzed in vivo. The function of C/EBPα variant in vivo will be analyzed and analyzed in vivo. The function of C/EBPα variant in vivo will be analyzed and analyzed in vivo. The function of C/EBP α variant in vivo will be analyzed and analyzed in vivo.

项目成果

Hiroyama T. et al: "Molecular cloning and characterization of CRLM-2, a novel type I cytokine receptor preferentially expressed in hematopoietic cells"Biochemical and Biophysical Research Communications. Vol.272. 224 (2000)

Hiroyama T.等人：“CRLM-2（一种优先在造血细胞中表达的新型 I 型细胞因子受体）的分子克隆和表征”生物化学和生物物理研究通讯。

Motohashi T, et al: "Molecular cloning and chromosomal mapping of a novel five-span transmembrane protein gene, M83"Biochemical and Biophysical Research Communications. Vol.276. 244 (2000)

Motohashi T 等人：“新型五跨度跨膜蛋白基因 M83 的分子克隆和染色体作图”生物化学和生物物理研究通讯。

Zhang P. et.al.: "PU.1 inhibits GATA-1 function and erythroid differentiation by blocking GATA-1 DNA binding"Blood. Vol 96.No.8. 2641 (2000)

张 P. 等人：“PU.1 通过阻断 GATA-1 DNA 结合来抑制 GATA-1 功能和红系分化”血液。

Osawa M et al: "Characterization of the mouse Interleukin-13 receptor α1 gene"Immunogenetics. Vol.51. 974 (2000)

Osawa M 等人：“小鼠白细胞介素 13 受体 α1 基因的表征”免疫遗传学第 51 卷（2000 年）。