腎糸球体障害における凝固因子・内皮細胞・ポドサイトのクロストーク機構の解明

阐明肾小球疾病中凝血因子、内皮细胞和足细胞之间的串扰机制

• 批准号: 19H00968
• 负责人: 前田 真吾
• 金额: $ 28.37万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19H00968/
• 关键词: 慢性腎臓病; 蛋白尿; クロストーク; トランスレーショナルリサーチ; ポドサイト; 糸球体障害; 凝固因子; 腎臓病; 腎不全; 糸球体; プロテアーゼ

アドリアマイシンまたはLPSを投与する糸球体障害マウスモデルを作製し、野生型マウスとPAR-2欠損マウスで蛋白尿およびポドサイト障害を評価した。その結果、野生型マウスでは蛋白尿およびポドサイト障害が認められたのに対して、PAR-2欠損マウスではそれらの改善が認められた。さらに慢性糸球体障害モデルである糖尿病性腎症マウスモデルを作製し、野生型とPAR-2欠損マウスで比較した。その結果、慢性糸球体障害モデルにおいても野生型と比較してPAR-2欠損マウスで蛋白尿やポドサイト障害の改善が認められた。腎臓の免疫染色により、PAR-2はポドサイトに高発現していることを確認した。そのためポドサイトに発現するPAR-2が糸球体障害に重要である可能性がある。PAR-2を活性化するリガンドとして凝固因子VIIaおよびXaがあるが、これらの凝固因子活性を抑えるTFPIと呼ばれる内因性プロテアーゼインヒビターが存在する。上記糸球体障害マウスにおいて、血中および腎臓内のTFPIが顕著に低下していることがわかった。そのため、TFPIの低下により凝固因子活性が亢進し、PAR-2が刺激されることで糸球体障害が進行する可能性が示された。これを証明するためにポドサイト特異的PAR-2コンディショナルKOマウスおよび血管内皮特異的TFPIコンディショナルKOマウスを作製中である。Podocin-Creマウス、VE-cadherin-Creマウスは既に導入し繁殖が完了している。PAR-2-floxマウスは今年度作製が完了し、現在繁殖およびCreマウスと交配中である。TFPI-floxマウスは残念ながら現段階で作製することができず、現在別のゲノム編集技術を用いて作製を試みている。また、ヒトの腎臓遺伝子発現データベースを用いた解析により、蛋白尿を呈する患者でPAR-2発現が亢進していることを明らかにした。

The wild type PAR-2 protein is the most important factor affecting the growth of human beings. As a result, wild-type protein is not recognized as protein, and PAR-2 is not recognized as protein. Chronic renal impairment is the most common cause of diabetic nephropathy, compared to wild-type PAR-2 deficiency. The results showed that the protein deficiency of PAR-2 was improved compared with that of the wild type. Immunostaining for PAR-2 in kidney was performed. PAR-2 is an important component of global damage. PAR-2 is activated in the presence of coagulation factor VIIa and Xa. In the above, the TFPI in the blood and kidney is lower than that in the body. The decrease of TFPI, the increase of coagulation factor activity, the stimulation of PAR-2, and the possibility of global damage are indicated. This is a proof that PAR-2 is specific to vascular endothelial cells. Podocin-Cre, VE-cadherin-Cre PAR-2-flox TFPI-flox can be used to test the application of different editing techniques. The expression of PAR-2 in patients with proteinuria was significantly higher than that of normal controls.

项目成果

Human epidermal growth factor receptor 2 is overexpressed in canine prostate carcinoma

• DOI: 10.33611/trs.2020-018
• 发表时间: 2021
• 期刊: Translational and Regulatory Sciences
• 作者: K. Sakai;Y. Shinohara;K. Kaji;T. Yonezawa;Y. Momoi;S. Maeda

細菌性尿路感染症における起炎菌の分類および抗菌薬治療に伴う薬剤耐性菌出現頻度の回顧的解析

细菌性尿路感染病原菌分类及抗生素治疗相关耐药菌发生率回顾性分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 宮澤昌嵩;茂木朋貴;前田真吾;米澤智洋
• 通讯作者: 米澤智洋

猫の多発性嚢胞腎における大規模疫学調査と新規遺伝子多型の探索

猫多囊肾大规模流行病学调查及新基因多态性寻找

• 发表时间: 2022
• 作者: 野々垣彩香;茂木朋貴;米澤智洋;桃井康行;前田 真吾
• 通讯作者: 前田 真吾

Protease-Activated Receptor-2 Is Associated With Adverse Outcomes in Canine Mammary Carcinoma

• DOI: 10.1177/0300985820963087
• 发表时间: 2021-01-01
• 期刊: VETERINARY PATHOLOGY
• 影响因子: 2.4
• 作者: Kaji, Kenjiro;Kaji, Noriyuki;Maeda, Shingo
• 通讯作者: Maeda, Shingo

新たな分子標的治療薬 “The Second Era of Molecular Targeted Therapy Has Arrived!!”

新型分子靶向治疗“分子靶向治疗第二时代已经到来！！”

• 发表时间: 2022
• 作者: Kaji Kenjiro;Kaji Noriyuki;Hori Masatoshi;Sakai Kosei;Yonezawa Tomohiro;Maeda Shingo;前田真吾
• 通讯作者: 前田真吾