エイズウイルスとヒトの共進化が規定するウイルス流行伝播メカニズムの解明

ヒト免疫不全ウイルス1型（HIV-1）の出芽はウイルスのGagタンパク質のC末端領域に存在するp6ドメインが、ESCRTタンパク質群を利用することで行われる。このタンパク質群の構成因子であるTSG10１とALIXは、HIV-1の出芽を行う上で重要な役割を担い、p6ドメインに存在するP(T/S)APモチーフがTSG101と、YPxLモチーフがALIXとそれぞれ相互作用して出芽する。しかし、それぞれのモチーフが、生体内でのウイルスの複製にどれほど重要であるかは不明である。また、これまでに明らかになってきたHIV-1の出芽機構については、主にグループMサブタイプBのウイルスを基に行われた研究によるものであり、他のHIV-1サブタイプでも同様な機構で出芽しているかは不明である。さらに、HIV-1の出芽機構の進化の過程、特に、世界的に流行しているサブタイプCの出芽機構の進化は明らかになっていない。以上の背景を踏まえ、本研究では、生体内でのHIV-1の出芽機構の重要性、および、HIV-1サブタイプ間の出芽機構の違いを明らかにすることを目的とした。昨年度の研究結果に加え、自然発生的にYPxLモチーフを失くしている感染性ウイルス産生クローンを用いたヒト化マウスによる実験から、このウイルスはTSG101を介したP(T/S)APモチーフでの出芽のみで複製できた。さらにP(T/S)APモチーフを重複させることのウイルス学的な理由を調べるために、世界的流行しているサブタイプCのこのモチーフを重複している感染性ウイルス産生クローンで検証した。その結果、生体内で優勢に増殖することが明らかとなった。本研究は、HIV-1グループMの各サブタイプは、ヒト集団に広がる過程で、出芽機構を適応させ、YPxLモチーフの欠失と、P(T/S)APモチーフの重複という、2つの進化を独立に経験していることを示唆した。

ヒト免疫不全ウイルス1型（HIV-1）の出芽はウイルスのGagタンパク質のC末端領域に存在するp6ドメインが、ESCRTタンパク質群を利用することで行われる。このタンパク質群の構成因子であるTSG10１とALIXは、HIV-1の出芽を行う上で重要な役割を担い、p6ドメインに存在するP(T/S)APモチーフがTSG101と、YPxLモチーフがALIXとそれぞれ相互作用して出芽する。しかし、それぞれのモチーフが、生体内でのウイルスの複製にどれほど重要であるかは不明である。また、これまでに明らかになってきたHIV-1の出芽機構については、主にグループMサブタイプBのウイルスを基に行われた研究によるものであり、他のHIV-1サブタイプでも同様な機構で出芽しているかは不明である。さらに、HIV-1の出芽機構の進化の過程、特に、世界的に流行しているサブタイプCの出芽機構の進化は明らかになっていない。以上の背景を踏まえ、本研究では、生体内でのHIV-1の出芽機構の重要性、および、HIV-1サブタイプ間の出芽機構の違いを明らかにすることを目的とした。昨年度の研究結果に加え、自然発生的にYPxLモチーフを失くしている感染性ウイルス産生クローンを用いたヒト化マウスによる実験から、このウイルスはTSG101を介したP(T/S)APモチーフでの出芽のみで複製できた。さらにP(T/S)APモチーフを重複させることのウイルス学的な理由を調べるために、世界的流行しているサブタイプCのこのモチーフを重複している感染性ウイルス産生クローンで検証した。その結果、生体内で優勢に増殖することが明らかとなった。本研究は、HIV-1グループMの各サブタイプは、ヒト集団に広がる過程で、出芽機構を適応させ、YPxLモチーフの欠失と、P(T/S)APモチーフの重複という、2つの進化を独立に経験していることを示唆した。