エイズウイルスとヒトの共進化が規定するウイルス流行伝播メカニズムの解明

阐明艾滋病病毒与人类共同进化决定的病毒流行传播机制

• 批准号: 19J22914
• 负责人: 今野 順介
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-25 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J22914/
• 关键词: 進化; ヒト免疫不全ウイルス; ウイルス; HIV; エイズウイルス; 流行伝播; メカニズムの解明; 共進化

ヒト免疫不全ウイルス1型（HIV-1）の出芽はウイルスのGagタンパク質のC末端領域に存在するp6ドメインが、ESCRTタンパク質群を利用することで行われる。このタンパク質群の構成因子であるTSG10１とALIXは、HIV-1の出芽を行う上で重要な役割を担い、p6ドメインに存在するP(T/S)APモチーフがTSG101と、YPxLモチーフがALIXとそれぞれ相互作用して出芽する。しかし、それぞれのモチーフが、生体内でのウイルスの複製にどれほど重要であるかは不明である。また、これまでに明らかになってきたHIV-1の出芽機構については、主にグループMサブタイプBのウイルスを基に行われた研究によるものであり、他のHIV-1サブタイプでも同様な機構で出芽しているかは不明である。さらに、HIV-1の出芽機構の進化の過程、特に、世界的に流行しているサブタイプCの出芽機構の進化は明らかになっていない。以上の背景を踏まえ、本研究では、生体内でのHIV-1の出芽機構の重要性、および、HIV-1サブタイプ間の出芽機構の違いを明らかにすることを目的とした。昨年度の研究結果に加え、自然発生的にYPxLモチーフを失くしている感染性ウイルス産生クローンを用いたヒト化マウスによる実験から、このウイルスはTSG101を介したP(T/S)APモチーフでの出芽のみで複製できた。さらにP(T/S)APモチーフを重複させることのウイルス学的な理由を調べるために、世界的流行しているサブタイプCのこのモチーフを重複している感染性ウイルス産生クローンで検証した。その結果、生体内で優勢に増殖することが明らかとなった。本研究は、HIV-1グループMの各サブタイプは、ヒト集団に広がる過程で、出芽機構を適応させ、YPxLモチーフの欠失と、P(T/S)APモチーフの重複という、2つの進化を独立に経験していることを示唆した。

人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）的发芽是通过利用位于病毒GAG蛋白C末端区域的P6结构域的ESCRT蛋白质组来实现的。 TSG101和ALIX（这组蛋白质的组成因子）在HIV-1的萌芽中起重要作用，P6域中存在P（T/S）AP基序与TSG101相互作用，而YPXL基序分别与ALIX相互作用。但是，尚不清楚每个基序对体内病毒复制的重要性。此外，到目前为止，HIV-1萌芽的机制已被揭示，主要基于M组亚型B的病毒，目前尚不清楚其他HIV-1亚型是否具有相同的机制。此外，尤其是HIV-1的发芽机制的演变，尚不清楚亚型C的发芽机理的演变，这在世界范围内普遍存在。基于上述背景，这项研究旨在阐明体内HIV-1发芽机制的重要性，以及HIV-1亚型之间的萌芽机制差异。除了去年研究的结果外，使用人源化小鼠的实验使用产生感染性病毒的克隆自发失去YPXL基序的实验表明，该病毒只能通过P（T/S）AP基序来通过TSG101介导的萌芽来复制。此外，为了研究重叠p（t/s）AP基序的病毒学原因，通过重叠的传染性病毒引起的克隆验证了全球普遍的亚型C的这种基序。结果，揭示了它主要在体内增殖。这项研究表明，HIV-1组M的每种亚型都适应了人类种群传播期间的萌芽机制，经历了两种独立的演变：YPXL基序的缺失和P（T/S）AP基序的重叠。

项目成果

Investigation of the difference on the molecular mechanism of HIV-1 budding between viral subtypes

HIV-1病毒亚型出芽分子机制差异的研究

• 发表时间: 2019
• 作者: Konno Yoriyuki;Kimura Izumi;Uriu Keiya;Fukushi Masaya;Irie Takashi;Koyanagi Yoshio;Sauter Daniel;Gifford Robert J.;Nakagawa So;Sato Kei;Yoriyuki Konno;今野順介
• 通讯作者: 今野順介

SARS-CoV-2 ORF3b Is a Potent Interferon Antagonist Whose Activity Is Increased by a Naturally Occurring Elongation Variant

• DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108185
• 发表时间: 2020-09-22
• 期刊: CELL REPORTS
• 影响因子: 8.8
• 作者: Konno, Yoriyuki;Kimura, Izumi;Sato, Kei
• 通讯作者: Sato, Kei

Cause and outcome of the loss of a budding motif in HIV-1 replication, pathogenesis, and spread in human population.

HIV-1 复制、发病机制和人群传播中出芽基序丢失的原因和结果。

• 发表时间: 2020
• 作者: Konno Yoriyuki;Kimura Izumi;Uriu Keiya;Fukushi Masaya;Irie Takashi;Koyanagi Yoshio;Sauter Daniel;Gifford Robert J.;Nakagawa So;Sato Kei;Yoriyuki Konno
• 通讯作者: Yoriyuki Konno