末梢神経髄鞘化における新規シュワン細胞分化制御因子の探索

寻找周围神经髓鞘形成中的新型雪旺细胞分化调节剂

• 批准号: 19J40281
• 负责人: 氏家 悠佳
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: National Center of Neurology and Psychiatry
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-25 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J40281/
• 关键词: シュワン細胞; 低酸素誘導因子; 髄鞘; 末梢神経; 再髄鞘化; グリア細胞; ミエリン; 低酸素応答因子; 髄鞘形成; 核内転写因子

末梢神経の発達においてシュワン細胞は段階的な分化過程を経由して髄鞘形成に至るが、その詳細な分子機構は不明な点が多い。そこで、末梢神経髄鞘化に関わる遺伝子スクリーニングを行い、HIFに着目した。培養シュワン細胞において低酸素環境、通常酸素条件下において分解を免れるプロリン残基の変異体の過剰発現または薬剤によりHIF1αを安定発現するとシュワン細胞の分化およびin vitroの髄鞘化が促進した。髄鞘化が完成する生体期と比較して、末梢神経の髄鞘化が活発な発達初期の坐骨神経でHIF1α蛋白が安定的に発現していた。発達期の髄鞘化におけるHIF1αの直接的関与を調べるため、髄鞘化が進行するP0陽性シュワン細胞でHIF1αを欠損するcKOマウスを導入し、in vitro髄鞘化モデルを作製すると一過性の低酸素暴露によるHIF1α安定化による髄鞘化促進効果が認められなかった。予想に反して、cKOでは形態学的解析から発達期の末梢神経の髄鞘化には目立った異常は認められなかった。そこで、発達期の髄鞘形成の分子機構との類似が報告されている神経傷害後の再髄鞘化への影響を検討した。傷害後の坐骨神経ではHIF1α陽性シュワン細胞が豊富に存在していた。電子顕微鏡観察により、cKOマウスの傷害後坐骨神経では再髄鞘化の遷移期に見られる不完全な髄鞘軸索の発現頻度が高かった。感覚-運動神経の機能評価では、cKOマウスで機能回復の遅延が認められた。HIF1αの誘導因子を調べるため、低酸素領域を感知するプローブによる組織染色の結果、発達初期および傷害後の成体マウスの末梢神経においては、顕著なシグナルが検出された。以上より、発達初期や再髄鞘化期の髄鞘化が活発な時期では、組織中の酸素濃度の低下に応答してHIF1αがシュワン細胞で安定発現し、核内転写因子として髄鞘化に必要な遺伝子発現調節を行っている可能性が示唆される。

Peripheral god 経 の 発 da に お い て シ ュ ワ ン cells は Duan Jie な differentiation process を 経 by し て marrow sheath formed に to る が, そ の detailed な は unknown な point が い more molecular institutions. そ こ で, peripheral 経 god marrow sheath change に masato わ る posthumous son 伝 ス ク リ ー ニ ン グ を い, HIF に with mesh し た. Cultivate シ ュ ワ ン cells に お い て low acid environment, under the condition of acid, usually に お い て decomposition を free れ る プ ロ リ ン residues の - variant の through turning 発 now ま た は 薬 tonic に よ り HIF1 alpha を settle 発 now す る と シ ュ ワ ン cells の お よ び in vitro の marrow sheath が promoting し た. Marrow sheath change が complete す る raw body compared と し て, peripheral god 経 の marrow sheath change が live 発 な 発 of early の sciatic god 経 で HIF1 alpha protein が stable に 発 now し て い た. 発 phase of の marrow sheath change に お け る HIF1 alpha の direct masato and を べ る た め, marrow sheath to す が る P0 positive シ ュ ワ ン cells で HIF1 alpha を owe loss す る cKO マ ウ ス を import し, in Vitro marrow sheath change モ デ ル を cropping す る と transient の low acid element exposed に よ る HIF1 alpha stabilization に よ る marrow sheath promoting unseen fruit が recognize め ら れ な か っ た. To think に anti し て, cKO で は morphology parsing か ら 発 phase of の endings god 経 の marrow sheath change に は item set っ た abnormal は recognize め ら れ な か っ た. そ こ で phase, 発 の marrow sheath form の molecules institutions と の similar が report さ れ て い る 経 damage の then god marrow sheath change へ の influence を beg し 検 た. After injury, the sciatic nerve of the lesion is で で HIF1α positive シュワ <e:1> cells are が abundant に and <s:1> て た た た た. Electronic 顕 micromirror 観 examine に よ り, cKO マ ウ ス の damage after sciatic god 経 で は marrow sheath is changed again see の migration period に ら れ る incomplete な marrow sheath axon の 発 now high frequency が か っ た. Feeling 覚- physical function assessment of the nervous system 価で 価で, cKO ウスで function recovery 遅 遅 extension が recognition められた. HIF1 alpha の factor を adjustable べ る た め を perception, low acid element field す る プ ロ ー ブ に よ る tissue staining の early results, 発 お よ び damage after の adult マ ウ ス の endings god 経 に お い て は, 顕 な シ グ ナ ル が 検 out さ れ た. Above よ り, 発 da や marrow sheath again early period の marrow sheath change が live 発 な period で は, organization の acid in low concentration の に 応 answer し て HIF1 alpha が シ ュ ワ ン cells で settle 発 し now, planning to write within the nuclear factor と し て marrow sheath change に necessary な heritage 伝 son 発 now line adjustment を っ て い が る possibility in stopping さ れ る.

项目成果

HIF1α regulates Schwann Cell differentiation in peripheral nerves.

HIF1α 调节周围神经中雪旺细胞的分化。

• 发表时间: 2021
• 作者: Ujiie Y;Wakatsuki S;Araki T.
• 通讯作者: Araki T.

末梢神経再ミエリン化に対する低酸素誘導性転写因子の役割

缺氧诱导转录因子在周围神经髓鞘再生中的作用

• 发表时间: 2021
• 作者: 氏家 悠佳;若月 修二;荒木 敏之
• 通讯作者: 荒木 敏之

脱髄性末梢神経障害に対する化合物スクリーニング解析

脱髓鞘性周围神经病的化合物筛选分析

• 发表时间: 2023
• 作者: 氏家悠佳;平木啓子;若月修二;荒木敏之
• 通讯作者: 荒木敏之

Hypoxia-inducible factor 1 alpha promotes peripheral nerve myelination.

缺氧诱导因子 1 α 促进周围神经髓鞘形成。

• 发表时间: 2021
• 作者: Y. Ujiie-Kobayashi;S. Wakatsuki;T. Araki.
• 通讯作者: T. Araki.

低酸素応答による末梢神経ミエリン化制御

缺氧反应控制周围神经髓鞘形成

• 发表时间: 2023
• 作者: 若月修二;氏家悠佳;荒木敏之
• 通讯作者: 荒木敏之