新規軟骨無形成症治療薬開発研究

软骨发育不全新疗法的研究与开发

• 批准号: 19K09646
• 负责人: 松下 雅樹
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K09646/
• 关键词: メクロジン; 軟骨無形成症; FGFR3; 低身長

乗り物酔い防止薬の成分であるメクロジンは軟骨細胞において線維芽細胞増殖因子受容体3（fibroblast growth factor receptor 3 : FGFR3） シグナルを抑制し、軟骨無形成症（achondroplasia：ACH）マウスモデルへの経口投与により骨伸長促進効果が認められている。メクロジンはFGFR3下流のERKのリン酸化を抑制することはこれまでの研究で分かっているが、本研究では胎生期マウス脛骨の軟骨を用いた検討を行い、メクロジンはMAPK経路のうちERK経路およびp38経路に属する一部の遺伝子発現をメクロジンは抑制するというデータを得た。これまでの研究で、7日齢のACHマウスモデル（Achマウス）に10日間メクロジンを投与したところ、1および2 mg/kg/dayで濃度依存性に骨伸長を促進した。令和元年度は、各種用量を投与し骨長を評価したところ、本プロトコールにおいてはメクロジン2 mg/kg/dayが、副作用が少なく最大限骨伸長効果を発揮できる用量と考えた。令和2年度以降は、メクロジン2 mg/kg/dayの有効性を検証するためにHypマウスの骨のosteoid volume/bone volume (OV/BV) を定量した。メクロジン2 mg/kg/dayはHypマウスのOV/BVを有意に減少させたことに加え、成長軟骨の構造を改善させることが判明した。しかし、メクロジン2 mg/kg/dayの投与によりHypマウスの血清カルシウムおよびリン値の上昇や、骨伸長促進効果は限定的であった。令和4年度には、マウスの骨髄間質細胞（bone marrow stromal cells：BMSCs）を採取してメクロジンを投与するとアリザリンレッド染色性が著名に向上したことから、メクロジンに骨石灰化能改善を認めることをex-vivoでも示すことができた。

Youdaoplaceholder0 乗 酔 乗 preventive drug <s:1> component であるメ <s:1> ロジ <s:1> chondrocyte にお て て て て て fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) シグナ シグナ を inhibitory <s:1> achondroplasia: The effect of oral administration on promoting bone elongation is が recognized by められて る る る る. メ ク ロ ジ ン は FGFR3 obscene の ERK の リ ン acidification を inhibit す る こ と は こ れ ま で で の research points か っ て い る が, this study で は TaiShengQi マ ウ ス tibial cartilage を の with い た beg を 検 い, メ ク ロ ジ ン は MAPK 経 road の う ち ERK 経 road お よ び p38 lightning 経 road に genus す る a の heritage 伝 son 発 now を メ ク ロ ジ ン は suppression To make すると すると うデ うデ タを タを た. こ れ ま で の research で, 7 齢 の ACH マ ウ ス モ デ ル (ACH マ ウ ス) に 10 day メ ク ロ ジ ン を cast with し た と こ ろ, 1 お よ び 2 mg/kg/day で concentration dependence に bone elongation を promote し た. Make RMB and annual は, various dosage を and long し bone を 価 し た と こ ろ, this プ ロ ト コ ー ル に お い て は メ ク ロ ジ ン 2 mg/kg/day が, less side effects が な く most time bone elongation unseen を 発 swing で き る dosage と exam え た. And 2 year to drop は, メ ク ロ ジ ン 2 mg/kg/day の have sharper sex を 検 card す る た め に Hyp マ ウ ス の bone の osteoid volume/ipads volume (OV/BV) を quantitative し た. メ ク ロ ジ ン 2 mg/kg/day は Hyp マ ウ ス の OV/BV を intentionally に reduce さ せ た こ と に plus え を の structure improvement, growth cartilage さ せ る こ と が.at し た. し か し, メ ク ロ ジ ン 2 mg/kg/day の cast with に よ り Hyp マ ウ ス の serum カ ル シ ウ ム お よ び リ ン numerical の rise や, bone elongation promote unseen fruit は qualified で あ っ た. In the 4th year of Reiwa, に に, ウス, bone marrow stromal cells: BMSCs) を take し て メ ク ロ ジ ン を cast with す る と ア リ ザ リ ン レ ッ ド dyeing が famous に upward し た こ と か ら, メ ク ロ ジ ン に bone calcification can improve を recognize め る こ と を ex vivo - で も shown す こ と が で き た.

项目成果

思春期以降の軟骨無形成症患者が困っていることと工夫していること

青春期后软骨发育不全患者面临的问题和尝试的事情

• 发表时间: 2021
• 作者: 松下 雅樹;三島 健一;長田 侃;神谷 庸成;安心院 朗子;芳賀 信彦;藤原 清香;大薗 恵一;今釜 史郎;鬼頭 浩史
• 通讯作者: 鬼頭 浩史

Meclozineは低リン血症性くる病マウスモデルの表現型をレスキューする

美克洛嗪拯救低磷血症性佝偻病小鼠模型的表型

• 发表时间: 2021
• 作者: 神谷庸成;松下雅樹;三島健一;長田侃;石黒直樹;大野 欽司;鬼頭浩史
• 通讯作者: 鬼頭浩史

Meclozine promotes bone growth and bone mineralization in mouse model of hypophosphatemic rickets

美氯嗪促进低磷性佝偻病小鼠模型的骨生长和骨矿化

• 发表时间: 2020
• 作者: Yasunari Kamiya;Masaki Matsushita;Kenichi Mishima;Tadashi Nagata;Naoki Ishiguro;Kinji Ono;Hiroshi Kitoh
• 通讯作者: Hiroshi Kitoh

軟骨無形成症マウスモデルを用いたmeclozineの至適投与量の精査

使用软骨发育不全小鼠模型检查美氯嗪的最佳剂量

• 发表时间: 2021
• 作者: 松下雅樹;三島健一;長田侃;神谷庸成;石黒直樹;大野欽司;鬼頭浩史
• 通讯作者: 鬼頭浩史

FGFR3シグナル抑制薬meclozineの軟骨無形成症に対する治療法の実用化に向けて

FGFR3 信号抑制剂美氯嗪治疗软骨发育不全的实际应用

• 发表时间: 2020
• 作者: 松下雅樹;三島健一;長田侃;神谷庸成;今釜史郎;大野欽司;鬼頭浩史
• 通讯作者: 鬼頭浩史