Synthese, Radiosynthese und Evaluierung von selektiven Dopamintransporter-Liganden zur Untersuchung des Dopamintransporter-Status in vivo

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Das geplante Projekt soll sich mit der Synthese von neuen selektiven Liganden des präsynaptischen Dopamintransporters (DAT) zur Evaluierung des DAT-Status beschäftigen. Hierzu sollen zum einen bekannte 18Fmarkierte Liganden dargestellt und z.T. erstmalig mittels direkter Radiofluorierung markiert werden. Zum Zweiten sollen neue Strukturmodifikationen dieser Verbindungen, die eine sehr hohe Selektivität zwischen den einzelnen Monoamintransportern, als eine unerlässliche Vorraussetzung für wichtige neurowissenschaftliche und diagnostische Fragestellungen aufweisen, synthetisiert werden. Zum Dritten sollen neuartige, mit dem hervorragenden PET-Nuklid 68Ga-markierte DAT-Liganden dargestellt und dazu neue Markierungsmethoden entwickelt werden. Neben den 18F-haltigen Derivaten hätte ein preisgünstiger, leicht verfügbarer Radiotracer zur quantitativen Erfassung pathologischer Veränderungen an dopaminergen Neuronen eine hohe klinische Relevanz. Das Generatornuklid 68Ga bietet, dazu hervorragende Vorraussetzungen.Die neuen Liganden sollen schließlich in vitro, ex vivo und in vivo evaluiert werden. Mit all diesen Derivaten soll die Biochemie / Pharmakologie der präsynaptischen Vorgänge in dopaminergen Neuronen aufgeklärt werden. Dies ist für Erkrankungen wie Alzheimer-Demenz, Parkinson, Aufmerksamkeits-Defizit- /Hyperaktivitäts-Störung (ADHS), Suchtprozessen und Psychosen wie z.B. der Schizophrenie äußerst relevant. Hier ordnen sich die geplanten Studien in die Strategie der pharmazeutischen Arbeitsgruppe zur Entwicklung von neuartigen Medikamenten mit Wirkungsmechanismen am Monoamin, insbesondere am Dopamintransporter ein.Eine weitere hochinteressante Fragestellung ist die Korrelation zwischen präsynaptischer DAT-Bindung und postynaptischer D2-Rezeptor-verfügbarkeit, die durch Vergleich mit den bereits in Mainz synthetisierten D2- Liganden [18F]DMFP und [18F]FP im Kleintiermodell in vivo mit Hilfe des H-Imagers beantwortet werden kann.