Synthese, Markierung und Evaluierung von HPMA-basierten Polymeren auf ihre Eignung als polymere Träger von Pharmaka

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Ziel dieses Antrages soll es sein, engverteilte Polymere und Blockcopolymere aus Poly-HPMA (ein medizinisch zugelassenes Polymer) als Testsystem für Polymer-gestützte Pharmaka zu verwenden und deren Körperverteilung als Funktion des Molekulargewichtes und speziell der Überstrukturbildung zu untersuchen. Da bei der Wirkung polymerer Pharmaka Effekte wie (i) eine verlängerte Blutzirkulation sowie (ii) die Penetration durch Blutgefäße z. B. in das Interstitium von Tumoren (speziell bekannt als EPR-Effekt) sehr wichtig sind, sollen radioaktive Markierung und Bildgebung durch PET eingesetzt werden, um am Tiermodell Ratte die Pharmakologie in vivo verfolgen zu können. Im Speziellen sollen hierzu engverteilte HPMA-basierte Polymere sowie Blockcopolymere mit einem hydrophoben Block mit Hilfe der RAFT-Polymerisation über die Zwischenstufe von Reaktivester-Polymeren hergestellt werden. An diesen Polymeren interessiert die passive Anreicherung als Funktion ihrer Mikrostruktur sowie ihrer Größe in Tumoren (Tumorsublinie AT-1 des R-3327 Dunning-Prostata-Karzinoms, Walker Carzinom 256), wobei die Abmessungen von 10 nm (einzelne Polymerketten) bis etwa 200 nm (Überstrukturen aus Blockcopolymeren) variiert werden kann. In vitro durchgeführte zellbiologische Untersuchungen belegen, dass diese Variablen großen Einfluss auf die Zellaufnahme haben. Zur Detektion der Zellaufnahme und Körperverteilung soll die Markierung mit den ß+-Emittern F-18 sowie Sc-44 bzw. Ga-68 eingesetzt werden, wozu geeignete reaktive Gruppen am Polymer eingeführt werden müssen (Tyramin für eine Markierung mit 18F-FETos bzw. DOTA-Derivate für die dreiwertigen Radiometalle). Die Körperverteilung soll schließlich an Zellen sowie im Modellsystem an Ratten mit Hilfe von PET-Messungen und ex vivo-Studien verfolgt werden.