Analysis of physiological function of DYRK1A-WDR68 complex

DYRK1A-WDR68复合物生理功能分析

• 批准号: 18K06131
• 负责人: 宮田 愛彦
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18K06131/
• 关键词: DYRK1A; DCAF7/WDR68; FAM53C; タンパク質キナーゼ; リン酸化プロテオーム解析; シグナル伝達; タンパク質間相互作用; WDR68; WD40ドメイン; 分子シャペロン; キナーゼ; ダウン症候群

ヒトクロモソーム21番にコードされるDYRK1Aは脳・神経系の発生および機能に重要なキナーゼで、その過剰発現はダウン症候群の患者に見られるさまざまな症状の主要な原因である。また、DYRK1Aの機能不全が自閉症スペクトラム障害(ASD)、アルツハイマー型認知症(AD)、注意欠如多動性症候群(ADHD)、遺伝性精神遅滞の1つMRD7などのさまざまな精神・神経系の発達障害と関わることが近年知られるようになった。そのため、多くの研究者がDYRK1Aの構造・機能・制御機構の解明を進め、製薬会社が阻害剤の開発に力を入れるようになった。当研究実施者はDYRK1Aの結合タンパク質としてDCAF7/WDR68を同定した。DCAF7/WDR68はヒトから植物に至る広範な生物種でアミノ酸配列が高度に保存されたWD40リピートタンパク質である。更にこのDYRK1A-DCAF7/WDR68複合体に結合するタンパク質の網羅的リン酸化プロテオーム解析によりFAM53Cを同定した。また同時にFAM53Cの9つのリン酸化部位を決定した。FAM53Cはこれまで機能未知のタンパク質で、そのアミノ酸配列からは特定の酵素機能や構造は推定されていない。FAM53CとDCAF7/WDR68はDYRK1AのキナーゼドメインおよびN末端ドメインにそれぞれ独立に結合し、DYRK1Aを足場とする三者複合体が形成された。FAM53Cの結合によってDYRK1Aの自己リン酸化能および基質リン酸化活性が低下した。また、FAM53Cとの複合体形成により、DYRK1Aは単独で発現した場合に見られる細胞核への集積がなくなり、細胞質に局在するようになった。したがって、FAM53CはDYRK1Aを細胞質に不活性な状態でアンカーすることで、核内でのDYRK1Aの機能を阻害する制御因子として働くことが示された。

DYRK1A is an important part of the development and function of the nervous system and is seen as a major cause of symptoms in patients with this syndrome. DYRK1A dysfunction is associated with autism disorder (ASD), attention deficit disorder (AD), hyperactivity disorder (ADHD), and mental retardation. The structure, function and control mechanism of DYRK1A are studied by many researchers. When the researchers combined DYRK1A with DCAF7/WDR68, they determined that The DCAF7/WDR68 is made of WD40 chip material that preserves the amino acid sequence of a wide range of biological species from plants to plants. In addition, FAM 53C was identified as the binding agent of DYRK1A-DCAF7/WDR68 complex. At the same time, the acidification site of FAM 53C was determined. FAM53C is a protein with unknown function, with unknown acid sequence, with specific enzyme function, and with presumed structure. FAM 53C and DCAF7/WDR68 form a complex of DYRK1A and DYRK1A. FAM53C binding agent DYRK1A has low self-acidification and matrix acidification activity. When FAM 53C complex is formed, DYRK1A is isolated and can be seen in the nucleus and cytoplasm. FAM 53C is a inhibitor of DYRK1A cytoplasmic inactivation and of DYRK1A nuclear function.

项目成果

Structural characterization of the N-terminal kinase-interacting domain of an Hsp90-cochaperone Cdc37 by CD and solution NMR spectroscopy.

• DOI: 10.1016/j.bbapap.2019.06.007
• 发表时间: 2019-09
• 期刊: Biochimica et biophysica acta. Proteins and proteomics
• 作者: F. Ihama;Mami Yamamoto;C. Kojima;T. Fujiwara;K. Matsuzaki;Y. Miyata;M. Hoshino

Hsp90 molecular chaperone, signaling protein kinases, and cancer.

Hsp90 分子伴侣、信号蛋白激酶和癌症。

• 发表时间: 2018
• 作者: Nakamoto;H.;Amaya;Y.;Komatsu;T.;Suzuki;T.;Dohmae;N.;Nakamura;Y.;Jantan;I.;and Miyata;Y.;Yoshihiko Miyata and Eisuke Nishida;Yoshihiko Miyata
• 通讯作者: Yoshihiko Miyata

A cyclic lipopeptide surfactin is a species-selective Hsp90 inhibitor that suppresses cyanobacterial growth

• DOI: 10.1093/jb/mvab037
• 发表时间: 2021-03-26
• 期刊: JOURNAL OF BIOCHEMISTRY
• 影响因子: 2.7
• 作者: Nakamoto, Hitoshi;Yokoyama, Yuhei;Miyata, Yoshihiko
• 通讯作者: Miyata, Yoshihiko

Institut de Genetique et/de Biologie Moleculaire et Cellulaire/Universite de Strasbourg(フランス)

斯特拉斯堡大学遗传学与细胞生物学研究所（法国）

Protein quality control of DYRK family protein kinases by the Hsp90-Cdc37 molecular chaperone.

Hsp90-Cdc37 分子伴侣对 DYRK 家族蛋白激酶的蛋白质质量控​​制。

• DOI: 10.1016/j.bbamcr.2021.119081
• 发表时间: 2021
• 期刊: Biochimica et Biophysica Acta - Molecular Cell Research
• 作者: Miyata;Y.;and Nishida;E.
• 通讯作者: E.