Analysis of physiological function of DYRK1A-WDR68 complex

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ヒトクロモソーム21番にコードされるDYRK1Aは脳・神経系の発生および機能に重要なキナーゼで、その過剰発現はダウン症候群の患者に見られるさまざまな症状の主要な原因である。また、DYRK1Aの機能不全が自閉症スペクトラム障害(ASD)、アルツハイマー型認知症(AD)、注意欠如多動性症候群(ADHD)、遺伝性精神遅滞の1つMRD7などのさまざまな精神・神経系の発達障害と関わることが近年知られるようになった。そのため、多くの研究者がDYRK1Aの構造・機能・制御機構の解明を進め、製薬会社が阻害剤の開発に力を入れるようになった。当研究実施者はDYRK1Aの結合タンパク質としてDCAF7/WDR68を同定した。DCAF7/WDR68はヒトから植物に至る広範な生物種でアミノ酸配列が高度に保存されたWD40リピートタンパク質である。更にこのDYRK1A-DCAF7/WDR68複合体に結合するタンパク質の網羅的リン酸化プロテオーム解析によりFAM53Cを同定した。また同時にFAM53Cの9つのリン酸化部位を決定した。FAM53Cはこれまで機能未知のタンパク質で、そのアミノ酸配列からは特定の酵素機能や構造は推定されていない。FAM53CとDCAF7/WDR68はDYRK1AのキナーゼドメインおよびN末端ドメインにそれぞれ独立に結合し、DYRK1Aを足場とする三者複合体が形成された。FAM53Cの結合によってDYRK1Aの自己リン酸化能および基質リン酸化活性が低下した。また、FAM53Cとの複合体形成により、DYRK1Aは単独で発現した場合に見られる細胞核への集積がなくなり、細胞質に局在するようになった。したがって、FAM53CはDYRK1Aを細胞質に不活性な状態でアンカーすることで、核内でのDYRK1Aの機能を阻害する制御因子として働くことが示された。