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シグナル伝達キナーゼの機能を保障するHsp90-Cdc37分子シャペロンの解析

确保信号转导激酶功能的 Hsp90-Cdc37 分子伴侣分析

基本信息

批准号：
17028030
负责人：
宮田愛彦
金额：
$ 3.84万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

DYRK(Dua1-specificity tYrosine-phosphorylation Regulated protein Kinase)は互いに相同性の高い活性ドメインを持つ一群のキナーゼで、細胞の増殖や分化への関わりが示唆される重要な分子である。DYRKは翻訳の過程で分子内チロシン自己リン酸化を起こし、DYRKが外部基質に対するセリン・スレオニンキナーゼとして成熟するのにこの自己リン酸化が必須である。DYRKの成熟の分子メカニズムを明らかにするため、自己リン酸化できない未成熟の変異DYRK2に特異的に結合するタンパク質を単離した。その結果、Hsp90,Cdc37,Hsp70の一群の分子シャペロンが自己リン酸化不能型のDYRK2[DYRK2(KD)]と特異的に結合し、野生型DYRK2[DYRK2(WT)]とは結合しないことが判った。Hsp90の特異的阻害剤ゲルダナマイシンで細胞を処理するとDYRK2(KD)とHsp90及びCdc37との結合は完全に阻害され、DYRK2が不安定化した。DYRK2(KD)とHsp70の結合はHsp90・Cdc37とは独立で、一方DYRK2(WT)はゲルダナマイシン処理により初めてHsp70と結合するようになった。また、Hsp90のシャペロン機能はDYRKの細胞内自己リン酸化に必要でDYRK2の外部基質に対するセリン・スレオニンキナーゼ活性もゲルダナマイシン処理により低下した。以上の結果は、Hsp90及びCdc37の機能がDYRK2が翻訳のプロセスで成熟した構造をとるのに必要であることを示す。また、Hsp90・Cdc37と安定な複合体を形成していないキナーゼの中にもHsp90・Cdc37のクライアントキナーゼがあることが判明し、Hsp90のターゲットが従来考えられていた以上に幅広いことが示唆された。

DYRK(Dua1-specificity tYrosine-phosphorylation Regulated Protein Kinase) is an important molecular marker for cell proliferation and differentiation. DYRK is a molecular process that initiates its own acidification, and DYRK is an external matrix process that requires its own acidification. DYRK mature molecular structure, molecular structure, The results showed that Hsp90, Cdc37 and Hsp70 were a group of molecules that could bind specifically to DYRK2 [DYRK2 (KD)] and wild-type DYRK2 [DYRK2 (WT)]. The specific inhibitor of Hsp90, DYRK2 (KD) and Hsp90 and Cdc37, completely blocked the binding of Hsp90 and Cdc37, and DYRK2 was unstable. DYRK2 (KD) and Hsp70 combine to Hsp90·Cdc37 independently, and DYRK2 (WT) combines to Hsp70 independently. Hsp90's cell function is essential for DYRK's intracellular self-acidification, and DYRK2's external matrix response is essential for its low cell activity. The above results demonstrate that the functions of Hsp90 and Cdc37 are necessary for the development of a mature structure for DYRK2. Hsp90·Cdc37 and stable complex formed in the middle of the Hsp90·Cdc37 and Hsp90·Cdc37 complex formed in the middle of the Hsp90·Cdc37 complex.