权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

キナーゼのクオリティーコントロールに関わるCdc37の構造と機能の解析

参与激酶质量控制的Cdc37的结构和功能分析

基本信息

批准号：
15032225
负责人：
宮田愛彦
金额：
$ 4.16万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15032225/
关键词：
Cdc37 Hsp90 CK2 キナーゼリン酸化シグナル伝達分子シャペロンがん細胞増殖

项目摘要

Cdc37はさまざまな細胞内シグナル伝達経路に関わるキナーゼと複合体を形成し、Hsp90と共に働いてターゲットキナーゼの構造と機能を保証する分子シャペロンである。本研究では、Cdc37の機能が保存されたN末端領域のSer13のCK2によるリン酸化で制御されることを見いだした。このリン酸化サイトに変異を持つCdc37は、Raf1,Akt, Cdk4,MOK等のクライアントキナーゼとの結合能が著しく減弱していた。従って、CK2によるリン酸化がCdc37のキナーゼに対するシャペロン機能に必須である。CK2の特異的阻害剤による細胞処理でCdc37のリン酸化が低下し、Cdc37のクライアントキナーゼは不安定化した。一方でCdc37は細胞質でCK2に直接結合し、この結合がCK2のキナーゼ活性を上昇させた。従って、CK2-Cdc37は互いに相手の機能を必要とするポジティヴ・フィードバックループを形成して多数のシグナル伝達キナーゼの活性発現を保証する一種のマスタースイッチとして働き得ることが明らかになった。ショウジョウバエの脳のサイズが小さい変異体Minibrainの責任遺伝子Mnbは哺乳類のDyrkファミリーキナーゼのホモログであり、ヒトのDyrk1Aはクロモソーム21番のダウン症候群責任領域に存在する。Dyrkファミリーキナーゼは細胞の発生・分化に関与し、細胞分裂やタンパク質分解の制御等の重要な生理作用を持つ事から注目されている。Dyrkファミリーの細胞内結合タンパク質の探索を行ない、Dyrk1B, Dyrk4が細胞内でHsp90及びCdc37と複合体を形成することを明らかにした。Hsp90の機能を阻害するとDyrk1BとDyrk4は細胞質でアグリゲーションを形成し、Cdc37/Hsp90がこれらのキナーゼが細胞内で可溶性に安定して存在するのに必須であることが示された。

Cdc37 is responsible for the formation of intracellular pathways and the formation of Hsp90 complexes. In this study, the function of Cdc37 was preserved in the N-terminal domain of Ser13 and CK2. Cdc37, Raf1,Akt, Cdk4,MOK, etc. are all different from each other. The binding energy of Cdc37, Raf1,Akt, Cdk4 and MOK is decreasing. However, the subtle acidification in CK2 is necessary for the various functions of Cdc37. CK2 specific inhibitor for cell treatment, Cdc37 protein acidification decreased, Cdc37 protein stability decreased. One side of Cdc37 is directly bound to CK2 in the cytoplasm, and the other is bound to CK2 in the cytoplasm. The CK2-Cdc37 is a kind of active material that can be used to ensure the activity of the active material. In mammals, Dyrk1A is responsible for the presence of a domain of responsibility for Dyrk syndrome in the 21st part. Dyrk's important physiological role in cell development, differentiation, cell division and control of cytokinesis Dyrk1B, Dyrk4 and Hsp90/Cdc37 complexes are formed in cells. Hsp90 is functionally inhibited by Dyrk1B and Dyrk4, which are essential for the formation of cytosol, Cdc37 and Hsp90, which are soluble and stable in cells.