閉環状DNAとして染色体外に存在するB型肝炎ウイルスゲノムの維持と分解機序の解明

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B型肝炎ウイルス(HBV)は肝炎、肝硬変および肝癌の原因ウイルスのひとつである。HBVは乳幼児期に感染すると高い確率で持続感染化する。HBVゲノムDNAは部分的に一本鎖の不完全二本鎖DNA(relaxed circular DNA: rcDNA)でウイルス粒子内に封入されている。一方、感染肝細胞の核内では完全な二本鎖閉環状DNA(covalently closed circular DNA: cccDNA)として染色体とは独立して一定量維持されることで持続感染化する。通常、染色体外DNAは安定性が低いとされている。cccDNAの維持メカニズムとしては、全長ウイルスRNAから逆転写された一部のrcDNAが核に再移行することで一定量のcccDNAを維持させる「リサイクル経路」が考えられているが、未だ明らかにされていない。これまで、逆転写酵素阻害剤やHBV mRNAを標的としたsiRNAを用いてリサイクル経路に関わるウイルスRNA、コア蛋白質および逆転写酵素を阻害してもcccDNAは大きく減少しないとの知見を研究代表者は得てきた。これは、リサイクル経路の阻害ではcccDNA量を減少させる効果が不十分であるか、リサイクル経路を介さないcccDNA維持機構が存在している可能性を示唆している。そこで本研究は、cccDNA量を減少させる新規抗HBV低分子化合物を探索し、ウイルスライフサイクルにおける作用機序を解析することを目的とする。2022年度は、これまで解析を進めてきた化合物とは異なる基本骨格を有する新しい低分子化合物ライブラリーを用いてcccDNA減少効果を示す化合物のスクリーニングを実施した。そして、cccDNA減少効果を示す新たな基本骨格の化合物を取得した。また、構造活性相関解析を進める為、新規類縁体を合成した。