高脂肪食による肥満症における転写因子ARID5Bの役割

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ARID5B遺伝子の遺伝子多型は、虚血性心疾患・糖尿病の遺伝学的危険因子である。高脂肪食下のARID5BヘテロKOマウスは、野生型マウスより肥満が軽度であり、これは倹約遺伝子として知られるPPARγヘテロKOマウスの表現型に類似している。また、3T3-L1細胞を用いた解析では、ARID5Bはアディポネクチンの発現を制御しており、この発現制御はPPARγアゴニストであるチアゾリジン誘導体を添加するとより顕著となることから、ARID5Bがチアゾリジン誘導体によるPPARγ活性化を高める可能性が示された。この現象のメカニズム解明を図るとともに、肥満・代謝性疾患の新規治療法の発見を目指し検証をすすめている。1) 普通食下の野生型・ARID5BヘテロKOマウスにチアゾリジン誘導体(ピオグリタゾン)を2週間投与した。野生型でのピオグリタゾン投与の有無、ARID5B ヘテロKOマウスでのピオグリタゾン投与の有無という4 群で比較すると、ピオグリタゾン投与時の反応性はARID5B ヘテロKOマウスの方が高い傾向にあった。これは、PPARγ が倹約遺伝子であり、高脂肪食下ではPPARγ活性の中等度の低下が肥満・インスリン抵抗性を改善させることに類似しており、ARID5B がPPARγ の上流として機能している可能性を示唆すると考えられた。2) 8週間の高脂肪食負荷の後にピオグリタゾンを2週間投与した。1)と同様の4群で比較すると、ピオグリタゾン投与時の反応性はほぼ同等であり、普通食下のような傾向は明らかではなかった。インスリン負荷・ブドウ糖負荷でも両群に明らかな差は認めなかった。脂肪組織のmRNAを解析すると、野生型よりARID5BヘテロKOマウスでPPARγ2の発現が有意に上昇し、aP2の発現も上昇傾向があった。ARID5BヘテロKOマウスで小型脂肪細胞の分化が進んでいることが示唆された。