Molekulare Mechanismen der Regulation der zellulären Migration durch L- Typ Calciumkanäle und deren Beeinflussung durch PI3-Kinasen und Rho GTPasen

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Die Zellwanderung spielt bei zahlreichen physiologischen und pathophysiologischen Vorgängen, wie etwa bei der Embryonalentwicklung, Wundheilung, Immunabwehr und Tumormetastasierung, eine zentrale Rolle. Die Migration entlang eines Gradienten besteht aus einer exakten Abfolge zahlreicher Einzelschritte. Die polarisierten Zellen stülpen den vorderen Teil aus, bewegen den Kern nach vorn und ziehen den hinteren Teil nach. Dieser Vorgang wird durch GTPasen der Rho-Familie und Phosphatidylinositol-3-Kinasen (PI3-Kinasen) geregelt. Im vorliegenden Antrag wollen wir untersuchen, welche Rolle L-Typ Calciumkanäle während der Migration spielen, wie sie reguliert werden und welche Beziehung zu Dehnungs-aktivierten Kanälen besteht. Weiterhin wollen wir feststellen, ob sie in die Regulation der Migration durch Rho GTPasen und PI3-Kinasen eingreifen. Die Funktion des Cav1.2 L-Typ Kanals soll mit genetischen Modellen, die der Rho GTPasen und PI3-Kinasen mit pharmakologischen und molekularbiologischen Methoden untersucht werden. Unser Vorhaben stützt sich auf die Verfügbarkeit von Cav1.2 defizienten Zellen, bei denen ein essentieller Weg von Ca2+ in die Zelle entfernt wurde.