Die Rolle von RhoH und anderen Mitgliedern der Rho GTPase-Familie in der Entwicklung und Progression der chronischen lymphatischen Leukämie der B-Zell-Reihe (B-CLL)

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Die Mitglieder der Protein-Familie der Rho-GTPasen besetzen Schlüsselfunktionen in den intrazellulären Signaltransduktionskaskaden, welche die Morphologie, Beweglichkeit und Proliferation von Zellen regulieren. Ihre fehlerhafte Expression kann ein unkontrolliertes Zellwachstum und maligne Transformationen bewirken. RhoH, ein Mitglied dieser Protein-Familie, wurde vor kurzem in humanen Lymphomen entdeckt. RhoH interagiert mit ZAP-70, einer kritischen Tyrosin-Kinase im T-Zell-Rezeptor- Signalweg, spielt daneben aber auch eine entscheidende Rolle im Rahmen der chronischen lymphatischen Leukämie vom B-Zell Typ (B-CLL). So haben vorläufige Experimente mit B-CLL-Zellen eine Korrelation zwischen der Expression von ZAP-70 und RhoH sowie eine physikalische Bindung von RhoH an ZAP-70 gezeigt. Aufbauend auf diesen Daten ist es das Ziel dieses Projektes, die Rolle von RhoH bei der Entwicklung und Progression der B-CLL genauer zu untersuchen. Die Effekte einer veränderten RhoH-Expression auf Überleben, Apoptose, Proliferation sowie B-Zell-Rezeptor-vermittelte Signaltransduktion (insbesondere die Bindung von ZAP-70) werden mittels retroviraler Überexpression von RhoH sowie Reduktion der RhoH Expression unter Einsatz von siRNA- oder „Gen-Knockout“-Technologie untersucht. Diese Untersuchungen sollen zum einen in vitro an „B-CLL ähnlichen“ MEC1 sowie primären CLL-Zellen durchgeführt werden. Daneben sind In-vivo-Studien in zwei relevanten CLL-Tiermodellen geplant: der transgenen Eμ-TCL-Maus sowie einem neuen Xenotransplantationsmodell, bei dem primäre B-CLL Zellen in immundefiziente Mäusen untersucht werden.