ｍ６Ａ修飾による神経分化制御機構の解明

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N6-methyladenine(m6A)修飾は、近年真核生物ゲノム上に存在することが報告され、そのメチル化状態の変化により遺伝子発現を制御していると考えられる核酸修飾である。本研究は、m6A修飾の脱メチル化酵素Alkbh1が、神経細胞において胎生期に神経分化に関わる遺伝子発現を制御し、神経未分化性の維持に重要な役割を担うという仮説を立て、これを明らかにすることを目的としている。前年度に作製した背側終脳特異的なAlkbh1コンディショナルノックアウトマウスを用いて、当該年度ではまず、脳全体の形態を解析した。その結果、12週齢マウスにおいてコントロールに比べて海馬の面積が有意に小さかった。一方、生後0日ではコントロールと有意な差がなかったことから、加齢に伴い海馬が萎縮すると考えられる。さらに27週齢のマウスの海馬CA1錐体細胞を電子顕微鏡により解析したところ、コントロールマウスでは見られない電子密度の高い黒変した錐体細胞が観察された。これらの細胞の核は濃縮しておらず、細胞内小器官の膜の連続性も保たれていることから、神経細胞変性の初期段階にあることが示唆された。さらに一連の行動試験により行動学的変化を網羅的に解析したところ、Alkbh1コンディショナルノックアウトマウスは恐怖条件付け試験およびモリス水迷路試験において成績の低下を示し、海馬依存的な記憶学習が障害されていることが見出された。本研究結果により、Alkbh1が海馬の機能に重要な役割をもつことを初めて明らかにした。