Development of TTX-resistant voltage-gated sodium channel inhibitor

抗TTX电压门控钠通道抑制剂的研制

• 批准号: 24651258
• 负责人: NAGASAWA Kazuo
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tokyo University of Agriculture and Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012-04-01 至 2014-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-24651258/
• 关键词: サキシトキシン; ナトリウムチャネル; 阻害剤; ブタイプ選択性; 構造活性相関; サブタイプ選択性

Saxitoxin (STX) is a potent inhibitor of NaVCh. NaVChs play critical roles in the initiation and propagation of action potentials, and ten subtypes have been characterized. Since the roles of the subtypes are not well explored, development of NaVCh ligands specifically targeting subtypes of NaVChs is important. To address this issue, we performed SAR studies of STX to develop TTX-r subtype-selective NaVCh modulators.Thus, we synthesized C13-N-substituted STX derivatives, bearing guanidine, urea, and acetamide at C13 for the first time. These derivatives are of interest because STX has a carbamoyl group at C13, and guanidine, urea, and acetamide groups are similar in size, but different in electrostatic character. The NaVCh-inhibitory activity of those new STXs was evaluated by patch-clamp method, and they showed moderate inhibitory activity against TTX-r subtype of NaV1.5. These results indicate the electrostatic character of the C13 is significant for NaVCh-inhibitory activity.

石房蛤毒素（STX）是NaVCh的有效抑制剂。 NaVChs在动作电位的起始和传播中起关键作用，并且已经表征了十种亚型。 由于亚型的作用没有得到很好的探索，开发特异性靶向NaVCh亚型的NaVCh配体是重要的。 为了解决这个问题，我们进行了STX的SAR研究，以开发TTX-r亚型选择性NaVCl 2调节剂。因此，我们首次合成了C13-N-取代的STX衍生物，在C13处带有胍，脲和乙酰胺。 这些衍生物是令人感兴趣的，因为STX在C13处具有氨基甲酰基，并且胍、脲和乙酰胺基团的大小相似，但静电特性不同。 用膜片钳技术检测了这些新STX的NaVCh抑制活性，结果表明它们对TTX-r亚型NaV1.5有中等抑制活性。 这些结果表明C13的静电特性对于NaVCh抑制活性是显著的。

项目成果

ゼテキトキシンABの合成研究 : C13位アミド構築の検討

zetechitoxin AB 的合成研究：C13 位酰胺结构的检查

• 发表时间: 2013
• 作者: 西川徹;秋元隆史;岩本理;越野広雪;長澤和夫
• 通讯作者: 長澤和夫

(+)-Cylindradine Aの全合成

(+)-Cylindradine A的全合成

• 发表时间: 2013
• 作者: 岩田真;狩野恭兵;今岡拓哉;長澤和夫
• 通讯作者: 長澤和夫

ピロールイミダゾール系アルカロイド類の合成研究

吡咯咪唑生物碱的合成研究

• 发表时间: 2013
• 作者: 岩田真;狩野恭兵;今岡拓哉;長澤和夫
• 通讯作者: 長澤和夫

Organocatalytic α-Hydroxylation of β-Ketoesters and Application to Synthesis of Daunomycinone

β-酮酯的有机催化α-羟基化及其在道诺霉素合成中的应用

• 发表时间: 2013
• 作者: 岩田真;狩野恭兵;今岡拓哉;長澤和夫;古郡孝太 小田木陽 渡邉達也 長澤和夫
• 通讯作者: 古郡孝太 小田木陽 渡邉達也 長澤和夫

phakellin類の全合成研究

phakellins的全合成研究

• 发表时间: 2012
• 作者: 今岡拓哉;秋元隆史;狩野恭平;岩田真;岩本理;長澤和夫
• 通讯作者: 長澤和夫