Synthetic studies on Subtype Selective Na-channel Inhibitors based upon Saxitoxins Synthesis

基于石房蛤毒素合成的亚型选择性钠离子通道抑制剂的合成研究

• 批准号: 20310130
• 负责人: NAGASAWA Kazuo
• 金额: $ 11.81万
• 依托单位: Tokyo University of Agriculture and Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20310130/
• 关键词: サキシトキシン; Naチャネル; 阻害剤; 全合成; グアニジン; ナトリウムチャネル; 構造活性相関; サブタイプ選択性; 1,3-双極子環化反応

Voltage-gated sodium channels(NaVCh) are transmembrane proteins that contribute to the control of membrane excitability and the propagation of action potentials along axons. To date, nine kinds of subtyps for NaVCh were identified, and subtype selective small molecules are considered to be good candidate for NaVCh related disease. In this context, development of NaVCh-subtype selective ligand with saxitoxin(STX), a shellfish toxin, was examined based on the SAR studies of STX. In this project, general synthetic method for STX was developed, and varieties of STX derivatives were synthesized. Skeletal analog of STX that posses fused-type ring system, FD-STX, was also developed. Among the compounds synthesized, FD-dcSTX shows very unique inhibitory manner, i. e., it inhibits Nav1. 5(tetrodotoxin-resistant subtype) irreversibly.

电压门控钠通道 (NaVCh) 是跨膜蛋白，有助于控制膜兴奋性和动作电位沿轴突的传播。迄今为止，已鉴定出 NaVCh 的 9 种亚型，亚型选择性小分子被认为是 NaVCh 相关疾病的良好候选者。在此背景下，基于石房蛤毒素（STX）（一种贝类毒素）的 SAR 研究，对 NaVCh 亚型选择性配体的开发进行了研究。本项目开发了STX的通用合成方法，并合成了多种STX衍生物。还开发了具有稠合型环系统的STX骨架类似物FD-STX。在合成的化合物中，FD-dcSTX表现出非常独特的抑制方式，即。即，它抑制 Nav1。 5（河豚毒素抗性亚型）不可逆。

项目成果

サキシトキシン類の合成研究

石房蛤毒素的合成研究

• 发表时间: 2008
• 作者: 岩本理;長澤和夫
• 通讯作者: 長澤和夫

改良合成法を基盤とした(+)-デカルバモイルサキシトキシンおよび(+)-ゴニオトキシン3の全合成

基于改进合成方法的(+)-去氨甲酰石房蛤毒素和(+)-goniotoxin 3的全合成

• 发表时间: 2009
• 作者: 岩本理;篠原涼子;此木敬一;山下まり;長澤和夫
• 通讯作者: 長澤和夫

Total Synthesis of (+)-Dibromophakellin and (+)-Dibromophakellstatin

• DOI: 10.1002/asia.201000213
• 发表时间: 2010-01-01
• 期刊: CHEMISTRY-AN ASIAN JOURNAL
• 影响因子: 4.1
• 作者: Imaoka, Takuya;Akimoto, Takafumi;Nagasawa, Kazuo
• 通讯作者: Nagasawa, Kazuo

Overman転移を鍵としたPhakellin類の合成研究

基于Overman转变的Phakellins合成研究

• 发表时间: 2009
• 作者: 今岡拓哉;岩本理;長澤和夫
• 通讯作者: 長澤和夫

改良合成法を基盤とした(+)-デカルバモイルサキシンおよ(+)-ゴニオトキシン3の全合成

基于改进合成方法的(+)-去氨甲酰沙星和(+)-goniotoxin 3的全合成

• 发表时间: 2009
• 作者: 岩本理;篠原涼子;此木敬一;山下まり;長澤和夫
• 通讯作者: 長澤和夫