「ヒトパピローマウイルスの病理学」に基づいたヒト体性幹細胞の寿命制御
基于“人乳头瘤病毒病理学”的人成体干细胞寿命控制
基本信息
- 批准号:24659168
- 负责人:
- 金额:$ 2.5万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
- 财政年份:2012
- 资助国家:日本
- 起止时间:2012-04-01 至 2014-03-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
本研究はヒト骨髄間葉系幹細胞の寿命を腫瘍化させずに延長させる実験系を用いた。目的の達成にはヒトパピローマウイルスの系を用いた。ヒトパピローマウイルスの部分構造遺伝子であるE6はテロメラーゼを活性化し、p53を分解誘導することによりアポトーシス、G1 arrestを回避することができる。ヒトパピローマウイルスのE7はRBファミリー (RB, p107, p130) と結合して、p16 Ink4a増加に伴ってリン酸化が阻害されたRbをリン酸化してE2F放出を可能にして細胞を不死化した。具体的にはヒト骨髄間葉系幹細胞にヒトパピローマウイルスのE6、E7、ポリコウム遺伝子群のBmi-1およびhTERTのコンストラクトをレトロウイルスにより遺伝子導入し、寿命の延長を行った。細胞寿命の制御に関わる経路として大きく二つが考えられており、一つはテロメアの短縮に伴い、ataxia telangiectasia mutated (ATM) が活性化され、それに伴ってATMの下流に位置する癌抑制遺伝子としてよく知られているp53、さらに下流のp21も活性化され、さらにp21はサイクリンDを不活性化して、RBのリン酸化(活性化)が阻害されて、細胞は増殖しなくなることが古くから知られている。これは細胞寿命制御に関わる一つの経路として「テロメア/p53経路」と呼ばれている。もう一つはINK4ファミリーの一つであるp16タンパクの蓄積によりサイクリンDが不活性化され、上で述べたテロメア/p53経路同様、RBのリン酸化(活性化)が阻害されて、細胞は増殖しなくなることが近年明らかにされており、これは「p16/RB経路」と細胞寿命制御に関わるもう一つの経路として重要である。
This study aims to optimize the life span of mesenchymal stem cells and extend the life span of mesenchymal stem cells. To achieve this goal, we need to make sure E6 is activated and p53 is dissociated. The E7 protein is derived from RB (p107, p130), p16 Ink4a, and p16 Ink4a. Specifically, the E6, E7, Bmi-1 and hTERT gene groups of the osteoblast mesenchymal stem cells can be introduced into the osteoblast mesenchymal stem cells to extend their lifespan. The two major pathways that are important for the control of cell life span are constantly being tested. One is accompanied by the shortening of the telomere, the ataxia telangiectasia mutated (ATM) is activated, and the other is accompanied by the downstream position of the ATM. The cancer-suppressing gene p53 is known to be activated, and the downstream p21 is activated. However, p21 is inactivated, and the acidification (activation) of RB is prevented. Cell proliferation is a problem. This is the first time that cell life is controlled. In recent years, p16/RB pathway and cell life control pathway have become important.
项目成果
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