ヒストン修飾酵素の翻訳調節を介したポリアミンによる遺伝子発現制御機構の解明

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がんや生活習慣病などの疾病との関連において、エピジェネティックな遺伝子発現制御に重要な役割を果たすヒストン修飾の異常が報告されている。研究代表者は、ヒストンアセチル化に着目し、細胞増殖促進因子ポリアミンがヒストンアセチル化酵素を翻訳レベルで制御することを明らかにし、ポリアミンをヒストン修飾酵素の制御因子として提唱した。そこで本研究では、ヒストン修飾において重要なヒストンメチル化におけるポリアミンの効果を検討した。昨年度までの研究により、細胞内のポリアミン減少によりヒストンメチル化の増加、ヒストン脱メチル化酵素JARID1C、JMJD2A及びUTXの発現の有意な減少を見出した。また、これらヒストン脱メチル化酵素は、ポリアミンにより翻訳レベルで発現制御することが示唆された。ポリアミンによるヒストン脱メチル化酵素翻訳制御機構を解明するため、各mRNAの一部をEGFP遺伝子に繋げたプラスミドを作製した。また、部位特異的変異導入法により変異させたプラスミドを作製し、EGFPの発現量から各mRNAにおけるポリアミン作用部位を同定した。JMJD2A mRNAにおいて、ポリアミン作用部位を詳細に解析したところ、翻訳抑制構造であるG-quadruplex（グアニン四重鎖）を形成する可能性を見出した。そこで、G-quadruplex構造を欠損させた変異体を作製しポリアミンの効果を解析したところ、ポリアミンがG-quadruplex構造付近に作用し、mRNAの構造を変化させ、JMJD2Aの翻訳促進させることが明らかとなった。