Analysis of CBL gene mutations as a novel therapeutic target for lung cancer

我々は、肺癌の新規ターゲット遺伝子変異としては、CBL遺伝子の解析を行った。c-bioportal for cancer genomics上では、肺腺癌で1.14% (19/1662)、肺扁平上皮癌で0.86% (15/1740)にCBL変異を認めた。上記のデータベースで肺癌でも報告され、かつ血液腫瘍において既に活性化遺伝子として報告されているCBLのRINGドメインにおけるC384R, G415S, C416S, R420L変異を有するレトロウイルスを作成した。これらをBa/F3細胞に導入した所、transforming abilitiyは認められなかったが、野生型のMET遺伝子とco-transfectionした所、C416S変異ではIL3 indepedent growthは確認された。この結果は、CBL変異がMET遺伝子との共同発現下でtransforming abilityを示すことを示唆している。また、MET exon 14 skipping mutation に関する研究も行った。現在臨床で使用されている２種類のタイプIb MET阻害剤に対しては、MET D1228 またはY1230アミノ酸残基に二次変異が好発するが、これらに対しては作用機序の異なるタイプII MET阻害剤が有効である可能性が報告されている。しかし、我々は、特にD1228Xに対しては、現在臨床開発が進行中のタイプII阻害剤では効果が乏しいことを見出した。網羅的な薬剤スクリーニングでforetiniｂが有用である可能性を見出し、in vitro, vivoで効果を検証した。本結果は、Type I阻害剤に対する獲得耐性として二次的変異(D1228XまたはY1230X)が生じた場合、foretinibが有用な後治療薬となる可能性を示唆している。

我々は、肺癌の新規ターゲット遺伝子変異としては、CBL遺伝子の解析を行った。c-bioportal for cancer genomics上では、肺腺癌で1.14% (19/1662)、肺扁平上皮癌で0.86% (15/1740)にCBL変異を認めた。上記のデータベースで肺癌でも報告され、かつ血液腫瘍において既に活性化遺伝子として報告されているCBLのRINGドメインにおけるC384R, G415S, C416S, R420L変異を有するレトロウイルスを作成した。これらをBa/F3細胞に導入した所、transforming abilitiyは認められなかったが、野生型のMET遺伝子とco-transfectionした所、C416S変異ではIL3 indepedent growthは確認された。この結果は、CBL変異がMET遺伝子との共同発現下でtransforming abilityを示すことを示唆している。また、MET exon 14 skipping mutation に関する研究も行った。現在臨床で使用されている２種類のタイプIb MET阻害剤に対しては、MET D1228 またはY1230アミノ酸残基に二次変異が好発するが、これらに対しては作用機序の異なるタイプII MET阻害剤が有効である可能性が報告されている。しかし、我々は、特にD1228Xに対しては、現在臨床開発が進行中のタイプII阻害剤では効果が乏しいことを見出した。網羅的な薬剤スクリーニングでforetiniｂが有用である可能性を見出し、in vitro, vivoで効果を検証した。本結果は、Type I阻害剤に対する獲得耐性として二次的変異(D1228XまたはY1230X)が生じた場合、foretinibが有用な後治療薬となる可能性を示唆している。