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Analysis of CBL gene mutations as a novel therapeutic target for lung cancer

CBL基因突变作为肺癌新治疗靶点的分析

基本信息

批准号：
21K15580
负责人：
藤野智大
金额：
$ 2.5万
依托单位：
Kindai University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15580/
关键词：
CBL変異ドライバー遺伝子変異 MET exon 14 skipping変異二次変異 EGFR MET

项目摘要

我々は、肺癌の新規ターゲット遺伝子変異としては、CBL遺伝子の解析を行った。c-bioportal for cancer genomics上では、肺腺癌で1.14% (19/1662)、肺扁平上皮癌で0.86% (15/1740)にCBL変異を認めた。上記のデータベースで肺癌でも報告され、かつ血液腫瘍において既に活性化遺伝子として報告されているCBLのRINGドメインにおけるC384R, G415S, C416S, R420L変異を有するレトロウイルスを作成した。これらをBa/F3細胞に導入した所、transforming abilitiyは認められなかったが、野生型のMET遺伝子とco-transfectionした所、C416S変異ではIL3 indepedent growthは確認された。この結果は、CBL変異がMET遺伝子との共同発現下でtransforming abilityを示すことを示唆している。また、MET exon 14 skipping mutation に関する研究も行った。現在臨床で使用されている２種類のタイプIb MET阻害剤に対しては、MET D1228 またはY1230アミノ酸残基に二次変異が好発するが、これらに対しては作用機序の異なるタイプII MET阻害剤が有効である可能性が報告されている。しかし、我々は、特にD1228Xに対しては、現在臨床開発が進行中のタイプII阻害剤では効果が乏しいことを見出した。網羅的な薬剤スクリーニングでforetiniｂが有用である可能性を見出し、in vitro, vivoで効果を検証した。本結果は、Type I阻害剤に対する獲得耐性として二次的変異(D1228XまたはY1230X)が生じた場合、foretinibが有用な後治療薬となる可能性を示唆している。

Lung cancer, lung cancer and lung cancer. C-bioportal for cancer genomics, lung adenocarcinoma 1.14%, lung flat epithelial carcinoma 0.86%, CBL adenocarcinoma 1.14%, lung flat epithelial carcinoma 0.86%. Lung cancer reports, blood reports, activation reports, CBL reports, RING reports, C384R, G415S, C416S, R420L reports. The Ba/F3 cell was entered into the local office, the transforming abilitiy plant, the wild type MET cell, the co-transfection cell, the C416S cell, the IL3 indepedent growth cell, and so on. The results of the test and the CBL results show that the transforming ability is now showing that you are instigating a problem. MET exon 14 skipping mutation please do some research on this topic. Now in the bed, we use the Ib MET to block the acid residue of the MET D1228, the Y1230, the acid residue of the second time, the sequence of the mechanism, the possibility of blocking the II MET, the possibility of blocking it. Please contact me, special D1228X, and we are now in the middle of the operation. We are in the process of causing II damage. The results show that there is no emergency. The foretinib of the network may be useful. You can see the possibility that the in vitro, the network, and the vivo will cause errors. In this result, Type I hindered the possibility of secondary tolerance test (D1228X patient Y1230X), and the possibility of treatment with foretinib was useful.

项目成果

期刊论文数量（7）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

タイプＩ型抗がん剤に耐性を獲得した肺癌用治療薬

对I型抗癌药物产生耐药性的肺癌治疗药物

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Dysregulation of MET: its significance in carcinogenesis and treatment of lung cancer

MET 失调：其在肺癌发生和治疗中的意义

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Toshio Fujino;Kenichi Suda and Tetsuya Mitsudomi
通讯作者：
Kenichi Suda and Tetsuya Mitsudomi

Lung Cancer with MET exon 14 Skipping Mutation: Genetic Feature, Current Treatments, and Future Challenges.

DOI：
10.2147/lctt.s269307
发表时间：
2021
期刊：
Lung Cancer (Auckland, N.Z.)
影响因子：
0
作者：
Fujino T;Suda K;Mitsudomi T
通讯作者：
Mitsudomi T

Treatment strategy of lung cancer with MET, NTRK and BRAF gene aberrations: Insights from in vitro and clinical data

MET、NTRK 和 BRAF 基因畸变肺癌的治疗策略：来自体外和临床数据的见解

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Toshio Fujino;Kenichi Suda and Tetsuya Mitsudomi
通讯作者：
Kenichi Suda and Tetsuya Mitsudomi

Intra-tumor and Inter-tumor Heterogeneity in MET Exon 14 Skipping Mutations and Co-mutations in Pulmonary Pleomorphic Carcinomas

肺多形性癌中 MET 外显子 14 跳跃突变和共突变的肿瘤内和肿瘤间异质性

DOI：
10.1016/j.cllc.2021.09.005
发表时间：
2021
期刊：
Clinical Lung Cancer
影响因子：
3.6
作者：
Fujino Toshio;Suda Kenichi;Sakai Kazuko;Murakami Isao;Shimizu Shigeki;Ohara Shuta;Koga Takamasa;Hamada Akira;Soh Junichi;Nishio Kazuto;Mitsudomi Tetsuya
通讯作者：
Mitsudomi Tetsuya