Physiological role of sustained suppression of neural activity by prostaglandin E2

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一時的なストレスを受けると、我々は数時間～数日間の持続的な「調子の悪さ」を経験する。この持続的な調子の悪さの原因は、数時間～数日間にだけ生じる「持続的な神経活動の変化」ではないだろうか？ 研究代表者はこれまでに、マウス急性脳スライス標本にストレス関連物質であるプロスタグランジンE2（PGE2）を2分間投与すると、注意覚醒の惹起に重要な青斑核ノルアドレナリン神経（LC-NA神経）の活動が60分間以上持続的に抑制されることを発見した。この時間スケールの対比は、一時的なストレス受容後の持続的な「調子の悪さ」と類似している。そこで本研究ではPGE2による神経活動調節の「持続性」に着目し、神経活動の持続的な抑制がどのような生理機能に重要であるか解明を目指している。本年度は、プロスタグランジンE2（PGE2）によるLC-NA神経活動の持続的な抑制が、どのような生理機能に重要かを解明するため、PGE2による持続的な抑制に重要な3型PGE2受容体（EP3R）をLC-NA神経特異的にノックアウトしたマウス（cKO）と、同腹の野生型マウス（WT）を用いて実験を行った。半日以上持続的に睡眠覚醒行動を変化させる炎症性ストレスとして働くリポ多糖（LPS）を腹腔投与し、cKOとWTの睡眠覚醒行動への影響を調べた。その結果、いずれの遺伝子型も睡眠時間の増大が観察されたものの、cKOとWTの間で明確な違いは観察されなかった。また、光遺伝学的手法によってLC-NA神経活動を持続的に抑制可能なマウスの開発を行った。青色光照射によって開口する陰イオンチャネルのACR2を、組み換え酵素Cre依存的に発現する遺伝子改変マウス（LSL-ACR2マウス）を共同研究により作出し、Creマウスとの交配によりLC-NA神経でACR2を発現するマウスを得た（NAT-ACR2マウス）。そして脳スライスおよび生体内における機能確認を行った（Mukai et al. 2023）。