先天性魚鱗癬の発病および正常化細胞発生による治癒の分子基盤の解明とその新展開

点击翻译按钮获取中文摘要

Ichthyosis With Confetti (IWC)は、先天性魚鱗癬の一種であるものの、加齢と共に部分的に遺伝子変異が修復されスポット状に自然治癒していく疾患である。IWCでは、「遺伝子発現異常による角質形成不全」と「相同組換えを介した自然治癒現象」という病態にとって一見相反する2つの表現型が1つの遺伝子変異により起こることから、本研究では、変異ペプチドがなぜ「角質形成不全」を引き起こし、どのように「自然治癒」に関与するのかについて分子レベルで解析することを目的とした。当該年度は、実際にIWCを惹起する特定の遺伝子の変異ペプチド(以下、IWCペプチド)について、その機能変化や物性変化についてin vitro及びex vivoにおける検討を進め、IWCペプチドが液液相分離を経て細胞核内で凝集体を形成すること、また特徴的な物性変化である相分離と同時に特定の配列を有するmRNAや、タンパク質合成の足場となるリボソームと相互作用することで、タンパク質凝集や翻訳調節を引き起こすことを明らかにした。当該年度の成果により、IWCペプチドが特定の核酸や核酸を含む高次構造体と親和性を有することが明らかになったことから、このようなユニークな新奇相互作用形成が病態発症や自然治癒の引き金となる可能性がある。当該年度に明らかにしたIWCペプチド-RNA相互作用は病態発症に関与する可能性が考えられる一方で、先行研究により、自然治癒現象はDNAの相同組換えを介して誘発されることが明らかになっていることから、相分離と共役したIWCペプチド-DNA相互作用が自然治癒に強く寄与することが新たに想定された。