タンパク質合成速度の調節による遺伝性皮膚疾患発症の分子基盤とその治療法の確立

通过调节蛋白质合成率建立遗传性皮肤病发病的分子基础及其治疗

• 批准号: 22KJ0338
• 负责人: 杉山 誉人
• 金额: $ 2.33万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ0338/
• 关键词: 相分離; タンパク質凝集; 糖鎖; 小胞体; 細胞外分泌; Revertant mosaicism; 液液相分離; RNA toxicity; ユビキチン; 翻訳制御; DNA修復

様々な遺伝性疾患は、変異タンパク質の顕著な発現低下や異常蓄積により生じることが多いと考えられている。本研究では希少な遺伝性皮膚疾患である魚鱗癬、掌蹠角化症、小児の多くに見られるアトピー性皮膚炎の原因遺伝子に着目し、変異遺伝子由来の変異mRNAや変異タンパク質の挙動を解析することを目的とする。当該年度は、自然治癒することで知られるKRT10、KRT1を原因遺伝子とした魚鱗癬の一種であるIchthyosis with confettiやLORを原因遺伝子とするロリクリン角皮症に着目し、それらの変異タンパク質の量や質について解析したところ、いずれも細胞核内あるいは近傍で凝集塊を形成し、さらにその発現量が顕著に低下することを明らかにした。これらは、近年解析が急速に進む「相分離」を経て、凝集体へと物性変化していることも明らかにしている。また、この物性変化の引き金となる生命現象を明らかにするため、翻訳後修飾に焦点を当て解析を行ったところ、KRT10の変異タンパク質はポリユビキチン化されていること、またこの修飾は分解のシグナルではないこと、を見出している。現在、これらの情報をもとに、ユビキチン鎖の形成と相分離を共通項として、疾患発症機構や自然治癒機構の分子基盤の解明を進めている。また、 掌蹠(手掌と足底)の過角化を主症状とする長島型掌蹠角化症の原因遺伝子であるSERPINB7についても並行して解析を進めており、当該年度の成果により、SERPINB7は細胞外に分泌されるセリンプロテアーゼインヒビターであること、既知の変異SERPINB7は糖鎖付加障害等により、いずれも分泌不全に陥ることを明らかにしている。現在、糖鎖に着目してそれらの詳細な分泌不全機構について解析を進めている。

Others 々 な heritage 伝 は sex disease, - different タ ン パ ク qualitative の 顕 the な 発 now low や abnormal accumulation に よ り raw じ る こ と が more い と exam え ら れ て い る. This study で は rare な heritage 伝 sex skin disease で あ る ichthyosis, small Angle of palm, study style, where more than の く に see ら れ る ア ト ピ ー sex dermatitis cause of の survived 伝 に し, variations and different but 伝 son origin の - different mRNA や - different タ ン パ ク qualitative の 挙 dynamic analytical す を る こ と を purpose と す る. In that year, られる, natural healing する とで とで knew that られるKRT10, KRT1を the cause was 伝, と, た, and a であるIchthyosis with Cause of confetti や LOR を survived 伝 と す る ロ リ ク リ ン Angle of skin disease with し, そ に れ ら の - different タ ン パ ク quality の quantity や qualitative に つ い て parsing し た と こ ろ, い ず れ も nuclei あ る い は nearly alongside で agglutination を form し, さ ら に そ の 発 now quantity が 顕 with low に す る こ と を Ming ら か に し た. こ れ ら は, in recent years, analytic が に rapidly into む "separate" を 経 て, collective へ と physical - chemical し て い る こ と も Ming ら か に し て い る. ま た, こ の physical - chemical の lead き gold と な る life phenomenon を Ming ら か に す る た め, modification after turn 訳 に focus を when analytical line を っ て た と こ ろ, KRT10 の - different タ ン パ ク qualitative は ポ リ ユ ビ キ チ ン change さ れ て い る こ と, ま た こ の modified は decomposition の シ グ ナ ル で は な い こ と, を see し て い る. Now, こ れ ら の intelligence を も と に, ユ ビ キ チ ン lock の form と phase separation を common item と し て 発 disease, disease mechanism や natural cure の molecule substrate の interpret を into め て い る. Youdaoplaceholder0. Palm, study hyperkeratosis (palms と feet) の を main symptoms と す る long island type palm, study diversification disease cause of の survived 伝 で あ る SERPINB7 に つ い て も parallel し て parsing を into め て お り, when the results of the annual の に よ り, SERPINB7 は secretion of extracellular に さ れ る セ リ ン プ ロ テ ア ー ゼ イ ン ヒ ビ タ ー で あ る こ と, both known の - SE RPINB7 <s:1> glycosylation obstruction, etc. Youdaoplaceholder0, ずれ ずれ, hyposecretion に陥る に陥る とを, ら に, て て る. Now, the sugar lock に focuses on the detailed な incomplete secretion mechanism に に て て て analysis を enter めて る る る.