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タンパク質合成速度の調節による遺伝性皮膚疾患発症の分子基盤とその治療法の確立

通过调节蛋白质合成率建立遗传性皮肤病发病的分子基础及其治疗

基本信息

批准号：
22KJ0338
负责人：
杉山誉人
金额：
$ 2.33万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

様々な遺伝性疾患は、変異タンパク質の顕著な発現低下や異常蓄積により生じることが多いと考えられている。本研究では希少な遺伝性皮膚疾患である魚鱗癬、掌蹠角化症、小児の多くに見られるアトピー性皮膚炎の原因遺伝子に着目し、変異遺伝子由来の変異mRNAや変異タンパク質の挙動を解析することを目的とする。当該年度は、自然治癒することで知られるKRT10、KRT1を原因遺伝子とした魚鱗癬の一種であるIchthyosis with confettiやLORを原因遺伝子とするロリクリン角皮症に着目し、それらの変異タンパク質の量や質について解析したところ、いずれも細胞核内あるいは近傍で凝集塊を形成し、さらにその発現量が顕著に低下することを明らかにした。これらは、近年解析が急速に進む「相分離」を経て、凝集体へと物性変化していることも明らかにしている。また、この物性変化の引き金となる生命現象を明らかにするため、翻訳後修飾に焦点を当て解析を行ったところ、KRT10の変異タンパク質はポリユビキチン化されていること、またこの修飾は分解のシグナルではないこと、を見出している。現在、これらの情報をもとに、ユビキチン鎖の形成と相分離を共通項として、疾患発症機構や自然治癒機構の分子基盤の解明を進めている。また、掌蹠(手掌と足底)の過角化を主症状とする長島型掌蹠角化症の原因遺伝子であるSERPINB7についても並行して解析を進めており、当該年度の成果により、SERPINB7は細胞外に分泌されるセリンプロテアーゼインヒビターであること、既知の変異SERPINB7は糖鎖付加障害等により、いずれも分泌不全に陥ることを明らかにしている。現在、糖鎖に着目してそれらの詳細な分泌不全機構について解析を進めている。

様々なHereditary disease, 変different タンパク性の獕敕な発appears to be low and abnormal accumulation of により生じることが多いと考えられている. This study is based on the origins of ichthyosis, palmoplantar keratosis, and dermatitis caused by rare oligosacral skin diseases. Because the reason is that the reason is not the same, the reason why the reason is the reason is not the same as the mRNA, and the reason is the meaning of the reason. When the year is over, the natural cure is することで知られるKRT10, KRT1をcause is left 伝子としたichthyosisの一であるIchthyosis with confettiやLORをCausesとするロリクリンkeratosisに目し、それらの変differentタンパクqualityのquantityや性についてanalyticsしたところ、いずれもThe formation of agglomerates near the nucleusし, さらにその発开户が顕出に下することを明らかにした.これらは, in recent years, the analysis of "phase separation" has been carried out rapidly, and the physical properties of aggregates have changed. KRT1 0の変different タンパク性はポリユビキチン化されていること、またこのmodificationはbreakdownのシグナルではないこと、を见出している. Now, the information of the これらのをもとに, the mutual lock of the ユビキチンの formation and the phase separation を common item として, and the natural healing mechanism of the disease and disease mechanism of the molecular base of the molecule base are revealed and advanced.また、 Main symptoms and causes of palmar and plantar hyperkeratosis (palms and soles) Nagashima type palmoplantar keratosis であるSER PINB7 parallel analysis を advance めており, results of the year により, SERPIN B7 Extracellular Secretion System, Known Different SE RPINB7 is a sugar lock plus obstacle, etc. It is a secretion insufficiency and a secretion deficiency. Now, the details of the sugar-locking mechanism are analyzed and analyzed in detail.