タンパク質合成速度の調節による遺伝性皮膚疾患発症の分子基盤とその治療法の確立

通过调节蛋白质合成率建立遗传性皮肤病发病的分子基础及其治疗

基本信息

批准号：
22KJ0338
负责人：
杉山誉人
金额：
$ 2.33万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

様々な遺伝性疾患は、変異タンパク質の顕著な発現低下や異常蓄積により生じることが多いと考えられている。本研究では希少な遺伝性皮膚疾患である魚鱗癬、掌蹠角化症、小児の多くに見られるアトピー性皮膚炎の原因遺伝子に着目し、変異遺伝子由来の変異mRNAや変異タンパク質の挙動を解析することを目的とする。当該年度は、自然治癒することで知られるKRT10、KRT1を原因遺伝子とした魚鱗癬の一種であるIchthyosis with confettiやLORを原因遺伝子とするロリクリン角皮症に着目し、それらの変異タンパク質の量や質について解析したところ、いずれも細胞核内あるいは近傍で凝集塊を形成し、さらにその発現量が顕著に低下することを明らかにした。これらは、近年解析が急速に進む「相分離」を経て、凝集体へと物性変化していることも明らかにしている。また、この物性変化の引き金となる生命現象を明らかにするため、翻訳後修飾に焦点を当て解析を行ったところ、KRT10の変異タンパク質はポリユビキチン化されていること、またこの修飾は分解のシグナルではないこと、を見出している。現在、これらの情報をもとに、ユビキチン鎖の形成と相分離を共通項として、疾患発症機構や自然治癒機構の分子基盤の解明を進めている。また、掌蹠(手掌と足底)の過角化を主症状とする長島型掌蹠角化症の原因遺伝子であるSERPINB7についても並行して解析を進めており、当該年度の成果により、SERPINB7は細胞外に分泌されるセリンプロテアーゼインヒビターであること、既知の変異SERPINB7は糖鎖付加障害等により、いずれも分泌不全に陥ることを明らかにしている。現在、糖鎖に着目してそれらの詳細な分泌不全機構について解析を進めている。

人们认为，各种遗传疾病通常是由于突变蛋白的表达和异常积累的显着降低而发生的。这项研究的重点是导致罕见的遗传皮肤疾病的基因，在许多儿童中看到了毛虫病，掌状角膜炎和特应性皮炎，旨在分析源自突变基因的突变mRNA和突变蛋白的行为。在今年，我们专注于KRT10，这是一种自然愈合的鱼质病，与五氯化五孔（由Krt1引起的一种鱼质病）和LOR，并分析了这些突变蛋白的数量和质量，并发现所有这些形式的聚集物在Celluus中或附近均显着，并且表达了表达水平。还揭示了这些对“相分离”的快速分析，并具有对聚集体的物理特性。此外，为了阐明触发这种物理特性变化的生命现象，我们专注于翻译后修饰，发现KRT10的突变蛋白是多泛素化的，并且这种修饰不是降解的信号。目前，基于这些信息，我们正在努力阐明疾病发育的分子基础和自然愈合的机理，并形成泛素链和相位分离为常见因素。我们还进行了serpinb7的平行分析，Serpinb7是负责Nagashima型掌状角膜病的基因，这是手掌过度高性病（手掌和足底）的主要症状，今年的结果已经表明，Serpinb7是serpinb7是众所周知的静脉内分泌的Serpiner serpion serpiner serpinn protine a Protine a Protine a Protine a Protine a Protine a serpin717糖基化障碍等。当前，我们专注于聚糖并对其分泌失败机制进行详细分析。