移植片対宿主病における血球貪食症候群の関与とその制御

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方法:C57BL/6Jマウスをレシピエント、ドナー骨髄をC57BL/6J(同系移植)、BALB/c(同種移植)およびBALB/cの脾臓細胞(移植片対宿主病、GVHDモデル)として種々の移植モデルを作成した。血球貪食細胞は、赤芽球に特異的に発現するTER119と単球系樹状細胞に特異的に発現するCD11cの共発現する細胞を指標に定量した。結果:(1)造血細胞移植直後は移植の種類に関わらず血球貪食が認められることを発見した。血球貪食はその後沈静化するが、GVHDモデルマウスにおいては移植後6週間を超えても持続した。(2)移植後の感染モデルとしてトール様受容体(TLR)のリガンドを投与した。TLR9のリガンドであるCpG-ODN投与において最も高率に血球貪食を観察した。(3)CpG-ODN投与により発熱、脾腫、2系列以上の血球減少を認め、血球貪食症候群(HPS)と診断しうる病態を作成することができた。(4)CpG-ODN投与によりGVHDモデルマウスは用量依存性に死亡した。TNF-α、インターロイキン-6(IL-6)、インターフェロン-γ(IFN-γ)の著明な増加が認められた。(5)腫瘍壊死因子(TNF)阻害剤により救命可能であったが、IL-6阻害剤、IFN-γ阻害剤は無効であった。(6)TNF阻害剤の投与によりHPSを阻止することができた。考察:ワイルドタイプのマウスを用いて移植モデルを作成し、感染が移植後の血球貪食症候群を惹起することを発見した。その病態にはTNF-αが関与しており、その阻害によって病態を劇的に改善できることを発見した。HPSは予後不良の疾患であり、その治療にTNF阻害剤が有効である可能性を初めて実験的に明らかにしたことは基礎的・臨床的に極めて異議深いことであると思われる。現在、投稿準備中である。