抗がん剤による悪心・食欲不振に対する抗精神病薬の有効性に関する研究

これまで、臨床において化学療法によってコントロールできない消化器症状(悪心嘔吐、食欲不振など)に対してオランザピン(以下、OLZ)を用いることにより、悪心嘔吐が改善することを確認した。しかしながら、OLZの悪心嘔吐症状の改善効果における作用メカニズムに関する知見は乏しく、また、OLZは糖尿病既往症例には禁忌であり、オランザピン以外の代替薬剤候補を見つけ出すことが急務であると考えた。そこで本研究では、まずOLZの悪心・食欲不振改善メカニズムを明らかにする目的で、シスプラチン(以下、CDDP)誘発食欲低下モデルを用いて、OLZ投与時の食欲増進ホルモン(Ghrelin)分泌改善効果を評価するとともに、他の摂食調節ホルモンであるorexin及びNeuro PeptideY(以下、NPY)の分泌への影響についても評価した。さらに、他の非定型抗精神病薬を用いて同様な検討を行い、OLZの代替薬剤候補を見つけ出すことを目的とした。実験方法 : 雄性C57BL/6Jマウス及び7週齢雄性SDラットに、24時間絶食後生理食塩水及びCDDPを腹腔内投与し、食欲不振モデル動物を作製し、今回の実験に用いた。非定型抗精神病薬はCDDP投与と同時に経口投与し、CDDP投与後3, 6, 12及び24時間後に採血を行い、血漿中活性型Ghrelin、orexin及びNPY濃度をそれぞれ測定キットを用いて測定した。今回使用した被験薬剤として、OLZ以外にリスペリドン(以下、RIS)、ブロナンセリン(以下、BLO)を用い、それぞれのホルモン分泌を測定し、その影響について評価した。C57BL/6JマウスにCDDPを2, 4, 6mg/kgの用量で腹腔内投与した結果、それぞれの濃度でCDDP投与3, 6, 12, 24時間後における血漿中活性化Ghrelin値の有意な低下は見られなかった。同様に7週齢雄性SDラットを用いて、生理食塩水及びCDDPを5.0, 7.5, 10.0mg/kgの用量で腹腔内投与し、3, 6, 12, 24時間後に血漿中活性化Ghrelin値を測定した結果、7.5及び10.0mg/kg投与群の24時間後において有意な活性化Ghrelin値の減少が認められた(5.0mg/kg投与群 : 122.4→74.1fmol/mL、p=0.05、7.5mg/kg投与群 : 122.4→76.0 fmol/mL、p=0.05)。しかし、orexin及びNPYでは有意な変化をみられなかった。この条件下で被験薬物をCDDPと同時投与したところ、OLZ 10mg/kg群、RIS 2mg/kg、BLO 3.6mg/kg群において活性化Ghrelin値が回復する傾向がみられた(OLZ群 : 74.7→93.7, p=0.71 fmol/mL、RIS群 : 74.7→112.7 fmol/mL, p=0.10、BLO群 : 74.7→102.6fmol/mL, p=0.07)。今回の研究の結果、これらの抗精神病薬はCDDPによる食欲増進ホルモンであるGhrelin値の低下を抑えることによって、悪心嘔吐を抑制する可能性が示唆された。セロトニン・ドパミン遮断薬(SDA)においても同様な効果が期待できる可能性があることが示唆された。

これまで、臨床において化学療法によってコントロールできない消化器症状(悪心嘔吐、食欲不振など)に対してオランザピン(以下、OLZ)を用いることにより、悪心嘔吐が改善することを確認した。しかしながら、OLZの悪心嘔吐症状の改善効果における作用メカニズムに関する知見は乏しく、また、OLZは糖尿病既往症例には禁忌であり、オランザピン以外の代替薬剤候補を見つけ出すことが急務であると考えた。そこで本研究では、まずOLZの悪心・食欲不振改善メカニズムを明らかにする目的で、シスプラチン(以下、CDDP)誘発食欲低下モデルを用いて、OLZ投与時の食欲増進ホルモン(Ghrelin)分泌改善効果を評価するとともに、他の摂食調節ホルモンであるorexin及びNeuro PeptideY(以下、NPY)の分泌への影響についても評価した。さらに、他の非定型抗精神病薬を用いて同様な検討を行い、OLZの代替薬剤候補を見つけ出すことを目的とした。実験方法 : 雄性C57BL/6Jマウス及び7週齢雄性SDラットに、24時間絶食後生理食塩水及びCDDPを腹腔内投与し、食欲不振モデル動物を作製し、今回の実験に用いた。非定型抗精神病薬はCDDP投与と同時に経口投与し、CDDP投与後3, 6, 12及び24時間後に採血を行い、血漿中活性型Ghrelin、orexin及びNPY濃度をそれぞれ測定キットを用いて測定した。今回使用した被験薬剤として、OLZ以外にリスペリドン(以下、RIS)、ブロナンセリン(以下、BLO)を用い、それぞれのホルモン分泌を測定し、その影響について評価した。C57BL/6JマウスにCDDPを2, 4, 6mg/kgの用量で腹腔内投与した結果、それぞれの濃度でCDDP投与3, 6, 12, 24時間後における血漿中活性化Ghrelin値の有意な低下は見られなかった。同様に7週齢雄性SDラットを用いて、生理食塩水及びCDDPを5.0, 7.5, 10.0mg/kgの用量で腹腔内投与し、3, 6, 12, 24時間後に血漿中活性化Ghrelin値を測定した結果、7.5及び10.0mg/kg投与群の24時間後において有意な活性化Ghrelin値の減少が認められた(5.0mg/kg投与群 : 122.4→74.1fmol/mL、p=0.05、7.5mg/kg投与群 : 122.4→76.0 fmol/mL、p=0.05)。しかし、orexin及びNPYでは有意な変化をみられなかった。この条件下で被験薬物をCDDPと同時投与したところ、OLZ 10mg/kg群、RIS 2mg/kg、BLO 3.6mg/kg群において活性化Ghrelin値が回復する傾向がみられた(OLZ群 : 74.7→93.7, p=0.71 fmol/mL、RIS群 : 74.7→112.7 fmol/mL, p=0.10、BLO群 : 74.7→102.6fmol/mL, p=0.07)。今回の研究の結果、これらの抗精神病薬はCDDPによる食欲増進ホルモンであるGhrelin値の低下を抑えることによって、悪心嘔吐を抑制する可能性が示唆された。セロトニン・ドパミン遮断薬(SDA)においても同様な効果が期待できる可能性があることが示唆された。