低酸素細胞内還元代謝トラップの機能を改善した新しい脳機能マーカーの開発研究

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脳内で短時間に還元代謝トラップされる優れた低酸素マーカーを開発に必要なドラッグデザインの基礎情報を得るために,MOPAC(PM3)分子軌道法計算により還元代謝を受けやすいことが予想されるいくつかのフロオロミソニダゾール類似化合物のうち,フルオロプロピルブロモシアノニトロイミダゾール(FPBrCN)およびフルオロプロピルシアノニトロイミダゾール(FPCN)の合成を検討した。いずれの化合物も,これまでに合成法を確立したフルオロプロピルニトロイミダゾール(FPN)をまず合成し,これにCN基またはBr基を導入して目的物を得る合成ルートを計画した。FPBrCN合成では,合成したFPNとBrCNとのジオキサン中で反応させてBrとCNのイミダゾール環への導入を試みた。反応は室温または70度加熱下で行ったがいずれも反応は進行しなかった。ラジカル開始剤を加えた場合でも同様に目的物は得られなかった。FPCNでは,ジメチルアミノピリジンとBrCNを用いて調整したシアノジメチルアミノピリジニウムブロマイド(CAP)を用いてCNをFPNのイミダゾール環に導入することを試みた。反応はDMF中40度で反応させたが反応は進行しなかった。FPNイミダゾール環へのBr導入は容易なのでフルオロプロピルブロムニトロイミダゾール(Br-FPN)を経たのちにBrをCNに交換する条件を現在検討中である。なおBr-FPNも還元を受けやすいと予想されるため,その標識合成法の確立も検討を行った。その結果FPNの前駆体であるトシル体にジオキサン中Brと反応させることで79%の収率でイミダゾール環へBrを導入し,さらにKryptofix222/K^<18>Fとアセトニトリル中80度で反応させることで,フッ素18標識Br-FPNの合成に成功した(放射化学的収率71%)。現在,精製条件の検討とインビトロ,インビボ基礎評価を検討中である。