虚血脳における生化学的変性の早期検出を目指した新しい脳機能マーカーの開発研究

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虚血性脳疾患のトレーサ評価系を用いて^<18>F-フルオロミソニダゾール(^<18>FMISO)のインビボ評価を行った他,ミソニダゾール(MISO)系化合物の集積機序の化学的解明の為,モデル反応の追跡と生成物の構造解析を試みた。インビボ評価には20分間全脳虚血再灌流ラットを用い,虚血前,虚血再灌流直後,虚血再灌流5日後の3投与群について,^<18>FMISO投与30分後の放射能の各臓器及び各脳組織分布を観察した。虚血前及び直後投与群では,コントロール群と比べてそれぞれ26及び8%の脳全体への放射能取込み増加がみられ,特に海馬,線条体,大脳皮質,扁桃体等において21〜32%の顕著な取込み増加が観察された。5日後投与群では取込み増加を認めなかった。本結果だけでは虚血負荷による低酸素部位に放射能が集積したのかは不明だが,虚血に対して脆弱な海馬,大脳皮質等に取込み増加がみられたことは,低酸素状態と虚血脳組織傷害との関連を考察する上で興味深い知見である。現在,本結果における局所的虚血脳血流量変化の影響を調査中である。また,集積機序解明の為のモデル化合物として1-メチルニトロイミダゾール(MNI)とフルオロミソニダゾール(FMISO)を合成し,Zn還元条件下でグアノシンとそれぞれ反応させた。HPLC及び^1H-NMR解析の結果,両者ともイミダゾール環分解物の一部がグアノシンに結合した同じ複合体を形成することが分かった。更に^<19>F-NMR解析により,FMISOモデル反応では少なくとも3種類以上のフッ素化合物の生成が確認され,その1つはFMISO還元体であることが判明した。以上より,MISO化合物の低酸素細胞内集積機序の1つとしてイミダゾール環の一部が核酸塩基に結合することが推測されたが,フッ素部分の集積機序については不明点が多いので,今後はF-プロピルアゾマイシンなどの新規モデル化合物で検討する予定である。