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脳内神経伝達機能の画像診断を目的とした新規放射性診断薬の開発に関する基礎研究

脑内神经传递功能图像诊断新型放射性诊断剂开发的基础研究

基本信息

批准号：
09770709
负责人：
川井恵一
金额：
$ 1.41万
依托单位：
宮崎医科大学
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至 1998
项目状态：
已结题

项目摘要

一連の検討結果より、脳内神経伝達物質の生合成前駆体であるチロシン、ドーパの誘導体I-AMT、I-DOPAが、脳のアミノ酸膜輸送機能を選択的に測定し得る放射性診断薬として有用であることを明らかにするとともに、DOPAの部位選択的ハロゲン標識に関しては、固相化標識法を確立した(06770731,07770764)。また、脳内神経終末に取り込まれたアミノ酸を神経伝達物質に変換する芳香族アミノ酸脱炭酸酵素(AADC)活性測定を目的として、AADCの阻害剤であるDFMTを標識原料として合成し、そのヨウ素標識体の評価を行った。I-DFMTの代謝安定性は高く、その脳集積はAADC活性に依存していたが、アミノ酸輸送系への親和性を有しておらず、脳への集積量は低かった(08770750)。昨年までの検討より、I-DFMTは生理的pHではアミノ基が十分に解離しておらず、カルボキシル基の荷電により膜輸送機構に対する親和性を失ったと考えられた。そこで、脂溶性による脳移行性の向上と脳内での酵素的解裂によりI-DFMT生成が期待されるメチルエステル体(I-FTM)をプロドラッグとして応用することを計画した。さらに、メチルエステル体のプロドラッグとしての利用の妥当性を確認する目的で、FTM、DFMTのα-炭素上の官能基を水素に置換したモデル化合物を合成し、脳移行性と酵素的変換に関して比較検討した。I-FTMは予想通り高い脂溶性を示し、脳への移行性は顕著に改善した。I-FTMは脳内で速やかに脱メチル化され、I-DFMTに変換されることが確認された。I-FTMの脳スライスへの集積は、I-DFMTと同様にAADC阻害剤の前処理により有意に低下し、I-FTMの脳への集積がAADC活性の指標になると考えられた。これらの研究成果により、第36回日本核医学会賞を受賞した。同様の結果がモデル化合物においても確認され、カルボキシル基を有する脳機能診断薬開発におけるエステル化の有用性が示された。

The results of this series of investigations were as follows: (1) Determination of precursor, inducer, I-AMT, I-DOPA, and membrane transport function in the brain;(2) Determination of radioactive diagnostic reagents;(3) Identification of DOPA sites; and (4) Establishment of solid phase identification method (06770731, 0770764). For the purpose of determining the activity of aromatic acid decarboxylase (AADC), the inhibitor of AADC, DFMT, identification of raw materials, synthesis and evaluation of its molecular marker, the method for determining the activity of AADC is proposed. The metabolic stability of I-DFMT is high, the accumulation of I-DFMT is dependent on the activity of AADC, and the affinity of I-DFMT for acid transport system is low (08770750). In the past year, I-DFMT has been studied for its physiological pH and affinity for membrane transport mechanisms. In addition, the lipid solubility and mobility of the enzyme in the upward direction of the cleavage of the I-DFMT production are expected to be reduced by the use of the I-FTM. The purpose of this study is to confirm the appropriateness of the use of FTM and DFMT in the synthesis of FTM and the conversion of FTM and DFMT in mobile enzymes. I-FTM has improved its high lipid solubility and mobility. It is confirmed that I-FTM will be replaced quickly within the company and I-DFMT will be replaced. The concentration of I-FTM and I-DFMT is the same as that of AADC inhibitor. The 36th Japan Nuclear Medicine Association Award for Research Results The results of this study demonstrate the usefulness of chemical reagents in the development of functional diagnostics.