脳内神経伝達機能の画像診断を目的とした新規放射性診断薬の開発に関する基礎研究

脑内神经传递功能图像诊断新型放射性诊断剂开发的基础研究

基本信息

批准号：
09770709
负责人：
川井恵一
金额：
$ 1.41万
依托单位：
宮崎医科大学
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至 1998
项目状态：
已结题

项目摘要

一連の検討結果より、脳内神経伝達物質の生合成前駆体であるチロシン、ドーパの誘導体I-AMT、I-DOPAが、脳のアミノ酸膜輸送機能を選択的に測定し得る放射性診断薬として有用であることを明らかにするとともに、DOPAの部位選択的ハロゲン標識に関しては、固相化標識法を確立した(06770731,07770764)。また、脳内神経終末に取り込まれたアミノ酸を神経伝達物質に変換する芳香族アミノ酸脱炭酸酵素(AADC)活性測定を目的として、AADCの阻害剤であるDFMTを標識原料として合成し、そのヨウ素標識体の評価を行った。I-DFMTの代謝安定性は高く、その脳集積はAADC活性に依存していたが、アミノ酸輸送系への親和性を有しておらず、脳への集積量は低かった(08770750)。昨年までの検討より、I-DFMTは生理的pHではアミノ基が十分に解離しておらず、カルボキシル基の荷電により膜輸送機構に対する親和性を失ったと考えられた。そこで、脂溶性による脳移行性の向上と脳内での酵素的解裂によりI-DFMT生成が期待されるメチルエステル体(I-FTM)をプロドラッグとして応用することを計画した。さらに、メチルエステル体のプロドラッグとしての利用の妥当性を確認する目的で、FTM、DFMTのα-炭素上の官能基を水素に置換したモデル化合物を合成し、脳移行性と酵素的変換に関して比較検討した。I-FTMは予想通り高い脂溶性を示し、脳への移行性は顕著に改善した。I-FTMは脳内で速やかに脱メチル化され、I-DFMTに変換されることが確認された。I-FTMの脳スライスへの集積は、I-DFMTと同様にAADC阻害剤の前処理により有意に低下し、I-FTMの脳への集積がAADC活性の指標になると考えられた。これらの研究成果により、第36回日本核医学会賞を受賞した。同様の結果がモデル化合物においても確認され、カルボキシル基を有する脳機能診断薬開発におけるエステル化の有用性が示された。

一系列研究的结果表明，酪氨酸和DOPA衍生物I-AMT和I-DOPA，它们是脑神经递质的生物合成前体，作为放射性诊断剂，可以选择性地测量用于大脑的氨基酸膜转运的放射性诊断剂，并且已建立了固定的标记方法，已建立了固定的静止型号。（06770731,07770764）。此外，为了测量芳香族氨基酸脱羧酶（AADC）活性，该活性将在脑中神经末端捕获的氨基酸转化为神经递质的神经递质，AADC的抑制剂DFMT被作为标记材料合成，并评估了iodine标记的产品。 I-DFMT具有较高的代谢稳定性，其大脑积累取决于AADC活性，但对氨基酸转运系统没有亲和力，并且其在大脑中的积累较低（087770750）。基于去年的研究，人们认为I-DFMT中的氨基组在生理pH值时没有足够分离，并且由于羧基的负担，对膜运输机制的亲和力丢失了。因此，我们计划应用甲基酯（I-FEFTM），该甲酯有望通过脂质溶解度改善脑迁移，并通过脑部酶促裂解作为前药来通过酶裂解产生I-DFMT。此外，为了确认使用甲基酯作为前药的有效性，合成了FTM和DFMTα-碳上的官能团与氢合成，并比较了脑传递性能和酶转化率。 I-FETM是预期的高脂溶性，并显着改善了其向大脑的过渡。已经证实，I-FETM在大脑中迅速被脱甲基并转换为I-DFMT。通过与I-DFMT相似的AADC抑制剂的预处理，I-FEFM在脑切片中的积累显着降低，并且人们认为I-FTM在大脑中的积累将是AADC活性的指标。这些研究结果导致了第36届日本核医学学会奖。在模型化合物中证实了相似的结果，表明酯化在用羧基的脑功能诊断剂的开发中的有用性。